［免疫学概览］B细胞是如何产生上亿种抗体的

niwanmao

对B细胞如何产生足够数量不同种类抗体分子,以保护机体抵御所有病原的解释有二部分组成:
其一称为克隆选择原则;
其二是组合设计的原则,亦就是抗体基因的构建方式。


克隆选择
克隆选择原则实际上就是每个B细胞仅能制造出具有一种抗原结合区的抗体分子,也就是说,这类抗体只特异针对特定的抗原,该抗原被称为这类抗体的同源抗原。
这些抗体分子就分布于其所产生的 B 细胞表面,而通过这些抗体分子即B细胞受体(BCR),B细胞即可以识别存在于细胞外的同源抗原。众所周知,细胞通常都是依靠横跨于细胞膜上、类似天线一样的受体来感知外界的变化,也就是利用受体分子识别外界的特定分子,并依赖于由这个受体导入的信号而做出相应反应。也就是这样,细胞能感知其生存的外界环境并对环境做出反应。每个B细胞表面都具有上千个BCR分子,但在特定的B细胞上所有这些受体都只 识别相同的同源抗原。
当B细胞受体与同源抗原结合之后,B细胞即被激活,体积增大并分裂成两个子代细胞,这即是免疫学家称为“增殖”的过程。两个子代细胞继续分裂成为4个细胞,如此继续,每个细胞生长和分离的周期大约是12小时,这一增殖期通常可以持续一周。在此期末,将产生大约有20000个完全一样的细胞所组成的克隆,其中每个B细胞表面具有能识别相同同源抗原的受体。这个克隆中的大多数成员将最终成熟为浆B细胞,它们即可以产生大量的抗体并释放到血液和组织中。
简而言之,一个B细胞可以识别它的同源抗原,识别后的B细胞即被选择增殖以形成一个B细胞的克隆群体,这个细胞群体所具有的受体均能识别相同的抗原。这就是克隆选择原则,它已经被认为是免疫学的主要概念之一。


组合设计
如上所述,每个B细胞仅仅制造一种抗体,由此我们仍然面临着如何产生1亿个不同的B细胞,以便当需要时,根据保护机体的需要产生抗体,这个问题 最终于1977年被Susumu Tonegawa解决,为此他获得了诺贝尔奖。当 Tonegawa 开始研究这个难题时,一个公认的定理是机体中的每个细胞的 DNA 都是相同的,这定理有很清楚的事实证明,因为在卵子受精后,卵子中的 DNA 被复制,这些副本继之传给子代细胞,在那里,它们又被继续复制,并再次传给下一代的子代细胞,如此继续。因此,除了在复制过程中出现错误之外,机体的每一个细胞自始至终都具备与受精卵相同的DNA。但是,Tonegawa 假设尽管 上述过程一般来说是正确的,但可能存在着许多例外。他认为机体内所有的B细胞都开始于一套相同的DNA,但当这些细胞在成熟的过程中,编码抗体的基因可能发生了改变,而这些改变可能足以产生我们所需的 1 亿种不同的抗体。

Tonegawa 决定通过比较成熟B细胞与不成熟B细胞种编码抗体轻链的DNA序列来验证自己的假设。的确如此,他发现这些来自成熟B细胞与不成熟B细胞编码轻链的基因序列是不同的。而这种差异以一种非常有趣的方式来表 现,这就是 Tonegawa 和其他人所发现的,成熟 B 细胞中的抗体基因是通过组合设计来形成的。

在每一个 B 细胞中,编码抗体重链基因的染色体具有 4 种类型 DNA 元件(基因片段)的多个拷贝存在,这4种片段分别称为V、D、J和C。而每一种片段的每一个拷贝之间可有一定的差异。例如,在人类 B 细胞中,V 片段大约有不同 的 50 余种,D 片段大约有不同的 20 余种,J 片段大约有不同的 6 种等,而每一 个 B 细胞就是通过选择(或多或少是随机的)每类片段中的一种并将它们组合在一起,以组装一个成熟的重链基因,其方式如下图示意。



这种用于产生多义性的混合排列的方式在此以前已被人们所了解,例如人类细胞能利用20种不同的氨基酸通过混合排列的方式产生数目巨大的不同蛋白质 分子。在产生遗传多样性方面,一个个体从其父母亲所继承的染色体通过混合排列的方式,形成了一套染色体进入其卵子或精子细胞中,造物主一旦得到了一个好的设想,就会不断地使用它,而组合设计是造物主的最佳设想之一。

编码抗体分子轻链的基因是由选取不同基因片段再加以组合从而构成的。因为具有如此众多的不同基因片段可供混合排列,所以大约可以产生1千万个不同的抗体——这似乎还不够。因此,为了实现更丰富的多样性,当基因片段组合在 一起后,还会有额外的DNA碱基插入或去除。加上这种结合多样性,产生1亿种不同的B细胞并制造各种不同的抗体,应该就没有什么问题了。这种利用组合设计和结合多样性的神奇方式,仅需要少量的基因片段(大约 300 个),即可以产生难以置信的抗体多样性。

PeteM

谢谢倪老师的分享，但我感觉看完免疫学概览，还是对免疫细胞亚群的分型有所困惑，请问应该更深入的阅读哪些，又可以通俗易懂的