CD16＋单核细胞的新用途——预测肾移植排斥

niwanmao

CD16 +单核细胞的移植前数量作为新型生物标志物，用于预测肾移植后的急性排斥反应


背景

对短期和长期肾移植转归的研究已经反复显示，排斥的发生，不管类型和时间如何，都说明移植物的存活和功能发生了恶化。 急性排斥反应的黄金标准诊断证据是肾活检，这是一种侵入性，耗时的技术，其包括出血风险甚至移植物损伤。 目前，没有临床适用的生物标志物可用于预测排斥。 由于T细胞直接参与排斥的发病机制，因此存在大量关于T细胞相关生物标志物研究的数据。 不幸的是，他们现在还没有找到临床实践的方法。 目前的诊断因素的低特异性仍然是常规用于鉴别诊断可能性（如排斥或感染）的主要障碍。

随着分子生物领域的进步，从基因组学到蛋白质组学再到代谢组学，为在实体器官移植中寻找早期排斥生物标志物提供了新机会。在前瞻性临床试验中已经广泛研究了在细胞核中编码细胞毒素蛋白（如颗粒酶B）和FOXP3的mRNA。使用尿FOXP3 mRNA可预测急性排斥的逆转，敏感性90％，特异性73％。在急性排斥反应或BK感染期间，尿趋化因子CXCL-9和CXCL-10显着升高。与正常肾组织相比，Sui等人鉴定出在急性移植排斥中12种上调和8种下调的miRNA。 与稳定的肾移植组织相比，Anglicheau 等人在急性排斥活检中发现10种上调的miRNA和7种下调的miRNA。在非常早期的急性排斥反应期间发现供体来源的无细胞DNA水平增加。 Suhre等人发现由18S核糖体RNA、CD3εmRNA和干扰素诱导蛋白-10组成的复合mRNA特征，特异性为84％，敏感性为90％，用于诊断急性排斥反应。使用微阵列，利用五个基因组分类诊断急性排斥反应，灵敏度为91％，特异性为94％，但仍需要进一步验证。涉及B细胞、CD4＋T细胞增殖、CD14单核细胞相关功能抑制的前20个基因特征被证实能够识别具有几乎92％准确性的移植耐受患者。

尽管早在1958年，继T细胞之后，单核细胞 - 巨噬细胞就被认为在急性排斥移植物附近大量浸润的细胞种类，但该领域的生物标志物研究却落后于此。单核细胞 - 巨噬细胞 - 树突细胞系列之间的异质性和可塑性，已经成为将功能相关性转化为诊断和预后临床生物标志物的障碍。一种新的方法是关注单核细胞/巨噬细胞谱系细胞，因为新出现的证据显示，该细胞系在与较差结果相关的排斥发病机制中的关键作用。单核细胞 - 巨噬细胞代谢细胞在排斥过程中具有许多作用：免疫调节、抗原加工和表达、炎症、细胞毒性、吞噬作用、对损伤的反应和组织重塑。急性排斥反应肾活检中的肾小球和肾小管单核细胞浸润可预测较差的移植物结果。在另一项研究中，增加的活化巨噬细胞群的浸润可以区分临床和亚临床肾移植排斥反应。此外，单核细胞浸润与肾移植功能障碍的程度正相关。循环单核细胞亚群可以表征为经典型（CD14 ++ CD16-），中间型（CD14 ++ CD16 +）和非经典型（CD14 + CD16 ++）。已知CD16 +单核细胞产生大量的TNF-α和IL-1β，因此被认为是高度促炎症的。 CD16 +单核细胞在血管新生、活性氧生成和监控行为中具有独特的功能。此外，中间型CD16 +单核细胞与慢性肾脏疾病患者的动脉粥样硬化发展有关。

研究

因此，来自Department of Internal Medicine, section Nephrology and Transplantation Erasmus University Medical Center的Ajda T. Rowshani等人推测，发生同种异体移植排斥反应的患者与无排斥反应患者之间，移植前单核细胞亚群组成存在本质区别，特别是在移植前促炎CD16 +单核细胞数量方面。 在这种情况下，CD16 +单核细胞的移植前数量可以作为肾移植后急性排斥反应的早期生物标志物。 为此，他们检测了104例肾移植受者移植前单核细胞免疫表型。 在这些患者中，58例在移植后的前24个月内发现活检证实排斥反应，46例患者没有任何排斥发作，中位随访IQR随访时间为14.7（0.3-34）个月。 33名健康人员作为对照。


结果

左侧两个图是移植排斥患者，移植前非经典型单核高（7.1％），移植后发生排斥时，降低至3.8％，说明这类单核细胞可能迁移到移植物那里去了。右侧两个图是不发生排斥的患者，移植前非经典型单核低（1.2％），移植后各类单核基本稳定。


从上表可见，发生排斥反应的患者和稳定患者之间，移植前存在可测量的单核细胞亚群差异。较高的移植前数量的CD16 +单核细胞与排斥风险显著升高、排斥反应存活时间相关，可作为肾移植后预测急性排斥反应的早期生物标志物。23.5个/μl CD16 +单核细胞的临界值可以预测排斥风险的群体，具有90％的灵敏度。相反，较高数量的CD14 + CD16-单核细胞与无排斥结果显著相关。

有趣的是，在排斥发生时，循环CD16 +单核细胞亚群发生减少，而组织浸润CD16 +单核细胞增加，这意味着CD16＋单核细胞向移植物迁移。

CD163对循环单核细胞的过表达显示可用于肾移植术后移植功能的预测。 CD163过度表达似乎与移植后1年血清肌酐值显着相关。

不过，这些结果应该以更大的前瞻性盲法方式进行确认。在该研究中，作为仅仅是根据可以拿到血样这个标准来选择病人，所以尽管分布相对均衡，但前瞻、双盲在未来的验证研究中是需要考虑的。



文献源（点击阅读原文，在线查看PDF，无需下载，支持划词翻译）：

    van den Bosch TP, Hilbrands LB, Kraaijeveld R, et al. Pretransplant numbers of CD16+ monocytes as a novel biomarker to
    predict acute rejection after kidney transplantation: A pilot study. Am J Transplant. 2017 Mar 23. doi: 10.1111/ajt.14280.
https://flowcyto.cn/bbs/forum.php?mod=attachment&aid=MTIzMTJ8N2RhNTUwODR8MTcxMzYwOTEwMnwwfA%3D%3D


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