T细胞是如何被耗竭掉的？三张图了解一下，你是否想到人生

niwanmao

1、T细胞耗竭的发展过程

感染后，初始T细胞被抗原、共刺激和炎症激活，以指数方式增殖形成效应T细胞亚群。

在急性感染的时候，一旦抗原被清除或炎症消退，效应CD8 + T细胞就会进一步分化成功能性记忆CD8 + T细胞，其可产生多种细胞因子（例如干扰素-γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-2（IL-2）），如同身经百战的老兵，继续巡逻在身体内，并在继发感染后产生强烈的记忆反应。这些记忆性T细胞可通过IL-7和IL-15驱动实现和谐的自我更新，并保持长期有效的战斗力，而无需抗原刺激维持。

相反，在慢性感染期间，效应T细胞产生之后，抗原和炎症仍然存在。随着感染的进展和T细胞信号传导的继续，T细胞呈一定的规律逐渐失去效应功能并最终变成耗竭型。通常，诸如IL-2产生、细胞因子多功能性以及高增殖能力会在早期首先丧失，其次是IFNγ、TNF和趋化因子的产生以及脱粒的缺陷。T细胞耗竭也伴随着表达的抑制性受体（包括程序性细胞死亡蛋白1（PD1）、淋巴细胞激活基因3蛋白（LAG3）、2B4、CD160和T细胞免疫受体的表达量和多样性的逐渐增加。最终，如果感染的严重程度或持续时间过长或过长，病毒特异性T细胞可能会丢失（“缺失”）。

因此，T细胞是否会发生耗竭以及发生耗竭的严重程度受以下变量控制：

表达的抑制性受体的水平和数量
抗原刺激的强度
CD4 + T细胞辅助能力
感染持续时间

耗竭的T细胞群体是异质性的，主要分为T-bet hi PD1 mid和EOMES hi PD1 hi CD8 +耗尽T细胞亚群，只有T-bet hi PD1 mid亚群可通过阻断PD1途径对重新激活起反应。


2、T细胞耗竭的机制概览

涉及T细胞耗竭的途径可以分为三大类（上图中心和内圈）：

细胞与细胞间的信号（包括T细胞受体接合（信号1）时间延长、共刺激和/或共抑制信号（信号2）
可溶性细胞因子（例如炎症性因子产生过量，包括IFN、IL-10、TGFβ等）
由趋化因子受体、粘附分子和营养受体的表达水平变化所驱动的组织和微环境影响

这最后一类影响可能包括组织分布和/或迁移模式改变，并导致感应氧张力的途径（von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子（VHL）和/或缺氧诱导因子（HIF）途径）、pH和营养水平改变。组织破坏和淋巴组织改变可能具有主要作用。

其他免疫细胞类型和基质细胞可能是引起上述许多变化的原因（上图外圈），已被证实参与CD8+T耗竭，这些细胞包括：抗原呈递细胞（APC）、CD4 + T细胞、自然杀伤（NK）细胞、B细胞和调节细胞（例如骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T（TReg）细胞）。

总体而言，在慢性感染期间，细胞内在和细胞外部信号可能被整合，从而对T细胞分化产生负面影响并促进耗竭。这些信号的精确平衡可以确定不同疾病环境中T细胞耗竭的严重程度。



3、T细胞耗竭相关抑制分子的分子机制

上图描述了抑制途径的配体和受体对，显示了导致T细胞耗竭的受体的细胞内结构域。 许多抑制性受体在其胞内结构域中具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）和/或基于免疫受体酪氨酸的转换基序（ITSM） 然而，一些受体具有特定的基序，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的YVKM和淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG3）的KIEELE。
抑制性受体信号传导的分子机制可分为三种：

胞外域竞争（抑制性受体隔离靶标受体或配体）
细胞内介质的调节（来自活化受体如T细胞受体和共刺激受体的阳性信号的局部和瞬时细胞内衰减）
诱导抑制基因。

总结
T细胞衰竭，参与的分子众多，机制复杂，这里只是一个机制的框架。但思路也大致理清了，总结起来一句话：温水煮青蛙。
其实，人也是如此，暂时的重压不可怕，可怕的长期的慢性压力，可怕的是长时间在某种不愉快或者懒散无创造性的环境下工作或学习，长此以往，耗竭的T细胞就是榜样。


参考文献：Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15(8):486-99. doi: 10.1038/nri3862. Review. PubMedPMID: 26205583;

只帆片影110

还是不要做耗竭的t细胞，要时常受到刺激。