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这两天刷屏的CD155和TIGIT是什么?

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发表于 2018-6-22 12:38:31 | 显示全部楼层 |阅读模式

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昨天起,奇点网的一篇微信在朋友圈刷屏,里面提到了国际顶级期刊《自然免疫学》上中国科学技术大学田志刚、孙汭(rui)教授课题组的重要研究成果,他们发现:
肿瘤内的NK细胞大多表达TIGIT。
在癌症模型中,大量的细胞毒T细胞和辅助T细胞表达PD-1或CTLA-4,意味着这些T细胞处于耗竭状态,但只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4。大部分NK细胞表达TIGIT,它们产细胞因子能力显著下降,出现凋亡。这说明PD-1抗体或CTLA-4抗体治疗,有可能不能恢复大多数的NK细胞的战斗力。机制就是肿瘤细胞表面的CD155结合TIGIT后,对NK功能产生了抑制。
后来的动物模型发现,即使是没有T细胞,TIGIT抗体仍旧可以逆转NK细胞的耗竭,延缓肿瘤的生长速度,缩小肿瘤的体积。
由于NK细胞识别癌细胞是不依赖于肿瘤抗原的,所以拯救NK细胞很关键,而且有助于重新活化细胞毒T细胞。



对于我们做流式的,有必要了解一下CD155和TIGIT,及时跟上免疫细胞和临床检测的步伐。

CD155

CD155是Nectin样分子家族中的第五个成员,并且起着脊髓灰质炎病毒受体的作用,因此,CD155也被称为necl-5或PVR(脊髓灰质炎病毒受体)。 作为免疫球蛋白样的粘附分子,CD155参与细胞运动、自然杀伤细胞和T细胞介导的免疫。

CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达,但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。 CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移,并与肿瘤进展和预后不良有关。 作为共刺激受体CD226和天然杀伤细胞和T细胞上的共抑制受体TIGIT和CD96的配体,CD155似乎在免疫中发挥双重作用。 然而,最近的一些研究表明CD155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。 总之,CD155可被认为是治疗具有CD155过度表达的肿瘤的目标。
(这些资料,平时可通过公众号菜单“专业功能”→“CD分子查询”,快速查询到)

屏幕快照 2018-06-22 下午12.23.16.png
CD155一旦与NK细胞的TIGIT结合,就可抑制NK细胞功能。

共刺激分子CD226(DNAX辅助分子-1,DNAM-1)主要在T细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞和B细胞上表达。 抗CD226单克隆抗体(MAb)可以抑制针对某些肿瘤细胞的T细胞和NK细胞介导的细胞毒性,而对其他细胞的细胞溶解没有影响,这表明CD226诱导的细胞毒性取决于来自肿瘤细胞的特异性配体。 CD226缺陷小鼠已经显示CD226是由来自肿瘤细胞的抗原激活CD8 +细胞毒性T淋巴细胞(CTL)所必需的。CD155和CD112已被确定为CD226的配体。 CD226与CD155 / CD112的相互作用触发NK或T细胞介导的细胞毒性,伴随着细胞因子产生的增加。 进一步的体外研究表明,具有较高CD155表达的肿瘤细胞更易受到CD226诱导的杀伤。此外,CD226已被发现介导NK细胞抑制CD155阳性肿瘤转移。



TIGIT
TIGIT(也称为WUCAM,Vstm3,VSIG9)是脊髓灰质炎病毒受体(PVR/nectin家族的成员,是免疫球蛋白超家族的一员。它由胞外免疫球蛋白可变序列(IgV)结构域、1型跨膜结构域和具有典型免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾部(ITT)基序的细胞内结构域组成。

TIGIT最初是在基因组搜索中发现特异性表达于T细胞中的基因,其具有代表潜在抑制性受体的蛋白质结构域结构。

TIGIT的表达严格限制于淋巴细胞,其表达最高的是效应细胞和调节性CD4 + T细胞、滤泡辅助性CD4 + T细胞、效应CD8 + T细胞和自然杀伤细胞(NK)。

分泌蛋白的筛选发现PVR(也称为CD155、Necl5和Tage4)是TIGIT的高亲和力同源受体,随后的实验显示CD112(也称为PVRL2 / Nectin 2)和PVRL3也与TIGIT结合,尽管其亲和力弱得多。


屏幕快照 2018-06-22 下午12.33.51.png
如上图,TIGIT可以在癌症免疫周期的多个步骤中抑制免疫细胞。 从步骤1开始,TIGIT可以抑制NK细胞效应功能,从而防止最初的肿瘤细胞死亡和癌细胞抗原的释放。 在步骤2中,T细胞上的TIGIT可以抑制树突细胞共刺激能力,导致癌症抗原呈递减少和抗炎细胞因子如IL-10增加。 TIGIT还可以在其他细胞如肿瘤细胞上诱导PVR信号传导。 在第3步,TIGIT + Tregs或PVR刺激的骨髓细胞可以抑制CD8 + T细胞效应功能或向CD4 + T细胞极化。 在最后一步,TIGIT可以直接抑制CD8 + T细胞效应功能,或TIGIT + Tregs可以抑制CD8 + T细胞并阻止癌细胞的清除。



参考文献:
Gao J, Zheng Q, Xin N, Wang W, et al. CD155, an onco‐immunologic molecule in human tumors. Cancer Science. 2017;108(10):1934-1938. doi:10.1111/cas.13324.
Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28. doi: 10.1016/j.it.2016.10.002.

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