从GV-971的临床试验数据，学习一下Th1细胞的作用机理

niwanmao

近日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病（以下简称“AD”），改善患者认知功能。

消息一出，朋友圈刷屏无数，有人欢呼，有人质疑，原因都在于阿尔茨海默病太难治，目前均无良药，前者认为是突破，后者认为是造假。但作为科研工作者，不要为情绪所左右，而是去专心看一下学术性的东西，看看有无问题，或者有无可以学习到的地方。

在一个交流群，我看到了群友发出的一个PDF，是在某次会议上拍摄的GV-971的临床试验数据，虽然我对药物临床试验的数据统计不精通，但是从36周主要评价指标ADAS-cog统计学随访上确实存在一定改观，说明了GV-971确实只能对轻到中度阿尔茨海默病有一定程度统计学意义上的改善认知作用，网上有人质疑这个时间太短，其实正是时间短，所以国家药监局才加上“有条件批准”这个用词，我觉得一切都很合常理啊。





当然，与安慰剂的对比上，数据差异并不能说是实质性的飞跃，只能说统计学上的进步，并且次要评价指标CIBCI＋量表无显著改善，在36周的临床试验期结束时，治疗组有57例脱落，安慰剂组有54例脱落，这些脱落的病例结局未详细说明，剩余的病例虽然统计学上拉开一定差距，但从认知指标上不可能有想象中的那种药到病除的可能性，而恰恰这种数据结果也间接证实了阿尔茨海默病治疗药物研发的困难性。因此，个人感觉还是相信这些数据，并希望国产药物能够继续踏踏实实完善数据、继续改进药物。

闲话聊完了，接下来咱们看一下GV-971临床试验里面的免疫学指标，他们针对的是阿尔茨海默病是由肠道菌群失调导致脑部小胶质细胞活化，外周Th1免疫亢进浸润脑部，引起Aβ蛋白沉积等，故该药物的机制是药物的成份——海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物摄入人体后，可通过调节肠道菌群，从而缓解Th1免疫。



阿尔茨海默病的发病机制很复杂，单单免疫上面并不是Th1一条机制，还有补体等参与。今天抛开阿尔茨海默病这个病种，为了普及免疫，就把Th1免疫单独拎出来，整理了一下相关资料分享给大家。

T效应细胞通过释放细胞因子促进炎症，诱导相关辅助细胞的活性，最终清除抗原。效应T细胞分为五个基本亚型：Th1、Th2、Th9、Th17和Th22。 Th1细胞被定义为可产生细胞因子干扰素（IFN）-γ、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）、IL-2和淋巴毒素（LT，肿瘤坏死因子[TNF]-β）。 Th1分化是响应细胞内细菌、真菌和病毒的感染而引起的。这些病原体的感染导致DC和自然杀伤（NK）细胞产生细胞因子。 IL-12、IL-18、IFN-γ和1型干扰素促进Th1分化，IL-4，IL-10和TGF-β抑制Th1分化。在活化时，IFN-γ受体信号激活STAT1，并促进Th1限制性转录因子T-bet和IL-12R的表达，然后通过STAT4的IL-12R信号驱动高水平T-bet的表达。 T-bet通过促进IFN-γ和IL-12Rβ2的表达来增强Th1的表型。IL-18通过促进Th1的表达并诱导完全分化的Th1细胞引起IFN-γ的产生，在Th1的功能中起双重作用。


Th1细胞通过诱导巨噬细胞、NK细胞、B细胞和CD8 T细胞的活化来促进细胞介导的炎症反应。 Th1细胞在多个水平上调节巨噬细胞功能，GM-CSF促进骨髓产生单核细胞，IFN-γ是有效的巨噬细胞激活剂，可通过启动一氧化氮（NO）产生，上调氧自由基的产生并增强吞噬功能来增强杀菌活性。 IFN-γ还通过上调MHC I类分子、MHC II类分子和巨噬细胞的共刺激分子表达来促进抗原呈递。 IFN-γ可以激活NK细胞，还可以促进B细胞的体液反应，以介导抗体类别转换为IgG1（小鼠中的IgG2a）同种型。IgG1激活经典补体途径，并可以结合吞噬细胞上表达的Fcγ受体，从而促进调理作用。最后，IFN-γ与另一个Th1细胞因子IL-2共同作用，促进CD8细胞分化为细胞毒性效应细胞。巨噬细胞依赖Th1介导的炎症反应被称为迟发型超敏反应（DTH）。在体内，DTH反应对于保护细胞内病原体（包括细菌、真菌和病毒）至关重要。 IFN-γ或IL-12信号通路成分有缺陷的个体易受非典型分枝杆菌感染，并对其他微生物的反应也会有异常。此外，Th1细胞被认为与自身免疫疾病的发病有关，包括多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿关节炎和克罗恩病。 目前已有一些针对Th1途径的治疗性探索，例如以IL-12作为增强疫苗针对微生物和抗肿瘤免疫的免疫反应的方法，有基于IL-12中和mAb的疗法在炎症和自身免疫性疾病（包括牛皮癣、关节炎、克罗恩病和多发性硬化症）中进行了研究。

Th1内容精选编译自：Clinical Immunology: Principles and Practice第238页