尽管人类肠道微生物组研究已持续数十年，古菌（Archaea） 作为三大生命域之一却长期被忽视。事实上：  
- 90%以上人群 的肠道中存在甲烷短杆菌属（Methanobrevibacter）和甲烷球形菌属（Methanosphaera）古菌；  
- 它们通过消耗细菌发酵产生的 氢气（H₂）和CO₂ 生成甲烷，优化纤维降解效率；  
- 但其与宿主/其他微生物的通讯机制完全未知，尤其是是否像细菌一样分泌细胞外囊泡（EVs）。


研究者分离4种人源肠道古菌（M. smithii ALI, M. intestini, M. smithii GRAZ-2, M. stadtmanae），通过电镜首次捕获古菌EVs：  

图1：古菌EVs的电镜证据
(a, e, i, l) 扫描电镜显示囊泡附着在古菌细胞表面；(c, d, h, m) 透射电镜显示分离的EVs。

通过对M. smithii ALI和M. intestini的蛋白组学发现：  
- 20%的EV蛋白为黏附蛋白（ALPs），比古菌全细胞高5倍；  
- 含 IC样结构域（介导宿主细胞黏附和入侵）和 果胶裂解酶结构域（降解植物细胞壁，助力膳食纤维分解）；  
- 37%的黏附蛋白具菌株特异性，暗示靶向不同宿主受体。

进一步研究它们的代谢组学，发现：  




将这些古菌EV分离出来，与免疫细胞共培养：

1、巨噬细胞模型：  
- 人单核细胞THP-1经 150 nM PMA处理24小时 分化为巨噬细胞；  
- 与古菌EVs共孵育24小时后，检测23种细胞因子。  
2、肠上皮细胞模型：  
- HT-29细胞（人结直肠腺癌细胞）暴露于EVs 20小时；  
- 通过Luminex多因子检测（23重微球阵列）定量细胞因子。  


发现EVs可以触发特异性免疫：

图6：EVs诱导的细胞因子风暴  
热图显示M. intestini EVs强烈诱导肠上皮细胞分泌IL-8（红色），而其他古菌抑制该反应。

以上研究结果提示，古菌EVs或是肠-脑轴新玩家
1. 跨界通讯：古菌通过EVs递送谷氨酸，可能直接激活肠道神经元的谷氨酸受体（传统认为结肠谷氨酸不入血）；  
2. 疾病关联：M. intestini EVs强效诱导IL-8，暗示其可能参与炎症性肠病（IBD） 的发展；  
3. 治疗潜力：EVs可作为天然纳米载体递送神经活性分子（如α-GPC），或开发为“后生元”疗法。


“这些囊泡可能是古菌在肠道生态中行使全局调控的‘遥控器’。”


参考文献：  
Weinberger V. et al. Proteomic and metabolomic profiling of extracellular vesicles produced by human gut archaea. Nat Commun 16, 5094 (2025).