重新审视CD8+ Tregs：具有不同表型和特性的异质群体

niwanmao

Tregs是免疫抑制性T细胞，在预防自身免疫和病原体诱导的免疫病理学方面发挥关键作用，从而维持免疫稳态和自我耐受。具有抑制活性的 CD8+ T 细胞在20世纪70年代就有人研究，然而，由于缺乏特异性标志物和基因表达调节分子，导致该研究方向一度被放弃。免疫抑制性 CD4+ CD25+ T 细胞的发现重新唤起了人们对 Treg 研究领域的兴趣，从而普遍认可经典 CD4+ FOXP3+ Tregs。 CD8+ Tregs 也被研究过，但它们远不如 CD4+ Tregs 突出，甚至它们的存在似乎也没有被普遍接受。该领域的主要问题之一是 CD8+ Tregs的定义。显然，所提出的 CD8+ Treg 代表了一个异质性群体，涉及不同来源、表型和功能特征的细胞，然而，CD8+ Tregs 有时却被描述为单个亚群，一方面，这高估了 CD8+ Tregs 在免疫耐受中的重要性，另一方面，在该领域引起了明显的概念矛盾。

基于与 CD4+ Tregs 的相似性，可定义四个调节T细胞的标准：

• Tregs体内可明确定义的 T 细胞亚群。
• Tregs 能够抑制炎症免疫反应。
• 存在由 Treg 介导的免疫抑制机制。
• Treg 具有自我耐受性，不会促进免疫反应（即不是促炎的）。

已经表明，大多数Treg 亚群在体外抑制常规 T 细胞，主要体现在对IFN-γ生成的抑制。 尽管体外试验为 Treg 的免疫抑制作用提供了重要证据，但不能区分主动抑制和竞争刺激因子和营养物质。 此外，体外条件无法概括哺乳动物生物体环境的复杂性。 因此，仅体外试验不足以证明 T 细胞亚群具有调节作用。


下图是6个亚群更为详细的信息

(A)CD8+Foxp3+T 细胞与典型的 CD4+Foxp3+Treg 具有共同的表型特征。然而，稳定存在的天然CD8+Foxp3+T 细胞比例很低，但可通过诱导的方式产生CD8+ Foxp3+ T 细胞，体外可以用TGF-β、抗 CD3 抗体和雷帕霉素诱导，体内则可通过注射脂多糖 (LPS) 。 (B) CD8+ CD122+ T 细胞是具有高度内部异质性的亚群。 CD8+ CD122+ PD-1+ T 细胞通过IL-10 和 Fas/FasL 介导调节能力。但记忆样 CD8+ CD122+ CD44+ CD49dlow T 细胞能够促进炎症，故其调节能力值得怀疑。 CD8+ CD122+ T 细胞可能还包括其他尚未明确表型的亚型，这些亚型的存在才能解释整个亚群调节能力矛盾的结果。 (C) CD8+ CD28- T 细胞是一组异质细胞。除了表型不清楚的真正调节细胞外，衰老的 T 细胞也可能充当抑制因子。另一方面，表型相似的耗竭细胞是否具有调节功能仍未知。 (D) 与 CD8+ CD45RChigh 效应 T 细胞相比，CD8+ CD45RClow T 细胞分泌调节性细胞因子并表现出抑制能力。所有 CD8+ CD45RClow T 细胞中能起到最有效抑制作用的是那些表达 Foxp3的亚群。 (E) 表达 CD8α 同型二聚体的非常规 T 细胞按表型（特别是 CD4 和 PLZF 的存在或不存在）和组织位置（肠道与非肠道亚群）至少分为4个亚群。这些亚群具有不同的分泌特征并显示出不同程度的抑制功能。 (F) Qa-1 限制性 CD8+ T 细胞识别非经典 MHC-Ib 分子 Qa-1递呈的肽并促进抑制。当 Qa-1 和 CD8（但不是 NKG2a）之间的相互作用被破坏时，这种抑制作用就会消失。

更多关于这些群体的介绍，可参阅原文：Niederlova V, Tsyklauri O, Chadimova T, Stepanek O. CD8+ Tregs revisited: A heterogeneous population with different phenotypes and properties. Eur J Immunol. 2021;51(3):512-530. doi:10.1002/eji.202048614