弥漫大B细胞淋巴瘤的肿瘤免疫微环境特征，你了解过吗？

niwanmao

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）常见的非霍奇金淋巴瘤类型，侵袭性强。尽管治疗上取得了一些进展，但大约40％的DLBCL患者出现复发或对初始治疗产生抗药性。更深入地了解DLBCL的生物学以改善患者预后具有关键意义。肿瘤免疫微环境（TIME）由存在于肿瘤内的免疫细胞、信号分子和其他结构组成。TIME组成在不同患者间存在显著的异质性，这直接影响患者对治疗的反应。具有抗肿瘤TIME特征的患者往往有更好的预后，而免疫抑制性的TIME与糟糕的结果相关联。

Yu T等在人2024年1月29日发表的一份研究中，总结了102名DLBCL患者的TIME特征，强调了TIME在DLBCL的进展和预后中的重要性。



关键发现
- T 细胞是最丰富的免疫细胞类型，平均占活细胞的41%。正常B细胞占活细胞的4%，而 NK 细胞为1.1%。
- 高水平的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，包括 T 细胞、正常 B 细胞和 NK 细胞，与显著改善的总生存期相关。
- 低比例的 T 细胞与较差的预后相关。“高”T细胞百分比的临界值约为活细胞的10%。
- 正常 B 细胞与恶性 B 细胞的比值具有高度预后性。比值>0.61（正常B细胞 > 总B细胞的38%）表明结局更好。
- 年龄较大、体能状态较差、LDH升高和 B症状等因素对生存期产生负面影响。
- 结合临床特征和 TIME 指标的预后模型能够对患者进行有效的风险分层。该模型将患者分为高危组和低危组，生存率存在显著差异。(A)T细胞丰度，无论是通过所有细胞中CD5 + T细胞的百分比还是通过CD5 + T细胞与异常 B 细胞的比值，均与 DLBCL 患者显著更好的生存期相关。(B) 所有细胞中高百分比的 NK 细胞与患者显著更好的生存率相关。(C) 所有细胞中高百分比的CD3+、CD4+ 和CD8+ T细胞与 DLBCL 患者显著更好的生存期相关。CD8 +T细胞的作用最显著。(D)3例所有细胞中粒细胞百分比较高 (> 50%) 的 LBCL病例的生存期显著较差。(E) 分布图显示研究队列中按免疫细胞比例分层且具有显著预后差异的患者组。一列代表一名患者。



T细胞发挥重要的抗肿瘤作用，但也可能抑制
- T 细胞可能具有双重作用-可以介导抗肿瘤免疫，但也会在 TIME 内被免疫抑制机制破坏。这可以解释为什么简单地拥有更多的 T 细胞并不一定能改善预后。
- T 细胞上PD-1、TIM3、LAG3和其他抑制性受体的表达与较差的结局相关，表明功能障碍。
- 关注改善T细胞效应功能而不仅仅是增加数量，可能是一种更好的治疗方法。

正常B细胞是一种有意思的预后良好标志物
- 尽管研究对象是B细胞淋巴瘤，但较高水平的正常多克隆B细胞预示 DLBCL 患者预后较好。
- 在多变量分析中，正常与恶性B细胞比值作为预后标记物优于T细胞百分比。
- 正常B细胞可能表明免疫系统更完整，能够产生抗肿瘤免疫。其作用机制有待进一步研究。

DLBCL是一种需要个性化治疗的异质性疾病
- 没有两种 DLBCL 肿瘤具有相同的TIME组成，提示DLBCL患者之间存在显著的TIME异质性。
- 临床结果可能取决于特定 TIME 细胞类型之间复杂的相互作用、其功能状态和不同细胞群之间的串扰。

TIME分析应成为标准临床实践
- 简单的实验室检查，如流式细胞术，在诊断过程中提供了关于 TIME 的有价值的数据，但在预后中未被充分利用。
- 诊断时的 TIME 分析可以指导最佳一线治疗，并提供监测免疫治疗反应的基线。

更详细的内容，请进一步阅读文献原文：Yu T, Xu-Monette ZY, Lagoo A, et al. Flow cytometry quantification of tumor-infiltrating lymphocytes to predict the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Front Immunol. 2024;15:1335689. Published 2024 Jan 29. doi:10.3389/fimmu.2024.1335689