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肿瘤B细胞的TdT+,你会将其诊断为B-ALL吗?

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发表于 2022-9-20 16:57:25 | 显示全部楼层 |阅读模式

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末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 在一些成熟的高级别B细胞淋巴瘤(TdT阳性HGBCL)中的表达,通常与 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排相关,这就对这类淋巴瘤与B淋巴细胞白血病的鉴别诊断造成了较大的困难。
按2017年世界卫生组织(WHO)分类算法,此类具有TdT表达的淋巴瘤应归类为B淋巴细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL),但是,这些肿瘤通常缺乏其他不成熟特征,例如,CD34表达缺失,表面免疫球蛋白轻链 (sIg) 可见阳性表达,并且与 B-ALL 相比具有侵袭性的临床病程和较短的生存期。这些特征支持将该类肿瘤归类为成熟 B 细胞淋巴瘤。
将这种 TdT 阳性 HGBCL(高级别B细胞淋巴瘤) 与 B-ALL 区分开来很重要,因为这些患者的预后和治疗方法不同。

美国的Hanan Hamdan等人报告了一例 TdT 阳性、MYC/BCL2 重排的HGBCL,并进行了全面的分子研究,希望基因组图谱特征能够提供更多的线索。
一名 64 岁男性,既往有33个月未经治疗的低级别滤泡性淋巴瘤病史 [下图为免疫组织化学图,另外CD34、TdT 或 MYC 阴性的图未显示]:
本次因明显的呼吸急促、盗汗、背痛、体重减轻(20-30 磅)和胸痛、缺氧性呼吸衰竭住进重症监护室。 影像分析显示巨大的纵隔淋巴结肿块(14.3 × 7.6 cm)伴左支气管阻塞,腋窝、颈部和腹部广泛淋巴结肿大,脾脏肿大,FDG摄取增加。 超声引导下经支气管淋巴结活检和骨髓 (BM) 活检。
这些标本的总体病理结果(下图)基本相同。
截屏2022-09-20 07.38.57.png

组织学检查显示中等大小的原始样淋巴瘤细胞弥漫性浸润,细胞质稀少,淋巴结(下图 b,c)、外周血(±2%)和骨髓(下图 d,±30% 淋巴瘤)核仁不明显。 通过对 EBV 编码的小 RNA (EBER) 对淋巴结和 BM 抽吸物的免疫组织化学和原位杂交研究,淋巴瘤细胞为 CD5(-)、CD10(+)、CD20(-)、CD30(-)、CD34(-)、PAX5 (+)、BCL2(+, 70%)、MYC(+, 80%)、Ki-67(+, 70%)、EBV/EBER(-) 和 TdT (在淋巴瘤细胞亚群中+,淋巴结中大约10%,骨髓中约30%)。
截屏2022-09-20 07.45.56.png

通过 10 色流式细胞术 (FC) 分析,淋巴瘤细胞为 CD5(-)、CD10(+)、CD19(+)、CD20(仅一小部分,2%)、CD22(+)、CD30(-)、CD34(-)、CD38(bright,强度水平高于正常生发中心B细胞)、CD45(dim )、CD79a(+)、sIg(-) 和 TdT(+,约40%的淋巴瘤细胞)。
截屏2022-09-20 07.46.05.png


对淋巴结和 BM 的荧光原位杂交 (FISH) 分析显示,约95% 的细胞中有 MYC (8q24) 重排的证据,约98% 的细胞中有 IGH::BCL2 重排,但没有 IGH::MYC 或 BCL6 重排的证据。

BM常规的细胞遗传学研究显示复杂核型,异常提示 IGH::BCL2 和 LGL::MYC 重排:48,XY,del(p36.3p36.1), t(4;12 )(q21;q24.1), der(6)t(6;8)(6pter > 6q13: :8q24.3 > 8q22::?), der(6)t(6;22;8)(6pter > 6q13::22q11.2::22q11.2::8q 24.1::8q24.1::?), 7, del(7)(q22q32), add(8)(q22), add(11)(p11. 2), t(14;18) (q32;q21), t(17;22)(q21;q11.2), add(19)(p13.3), der(22)(22pter > 22q11.2: :8q24.1::8q24.1::?)[20]。
对骨髓样本进行了NGS测序(1505个基因的所有外显子),发现 KMT2D [(p.Lys1060, 变异等位基因频率 [VAF] 43.4%)]、TNFRSF14 (p.Trp7, 43.8%)、BCL2 (p.His120Tyr, VAF 47.0%)、CREBBP (p. Cys1286_Met1290del, 26.9%)、FBXO11 (p.His702Tyr, 44.7%) 和 RRAGC (p.Thr90Asn, VAF 40.9%)。 拷贝数变异 (CNV) 分析检测到 CCND3、TNFAIP3、ABL2、NTRK1、BRAF、CARD11、chr7p 和 chr8q 的增加,以及 PRDM1、ARID1A、CDKN2A、CDKN2B 和 chr16q 的损失。 分子发现与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 一致,特别是 EZB 遗传亚型 (Wright et al., 2020)。

在这种情况下,综合形态学、免疫表型和基因组的数据,诊断为具有 MYC 和 BCL2 重排(双重打击)的高级别 B 细胞淋巴瘤,TdT 表达(在淋巴结和骨髓中约10-40% 的淋巴瘤细胞 )、原始细胞形态、生发中心 B 细胞样 (GCB) 表型、DLBCL-EZB 遗传亚型。 采用DA-R-EPOCH 方案 [剂量调整的依托泊苷、强的松、硫酸长春新碱 (Oncovin)、环磷酰胺、盐酸多柔比星 (羟基柔红霉素) 和利妥昔单抗]。 在 4 个月的随访中出现完全缓解。
该病例由低级别滤泡性淋巴瘤转化为具有 TdT 表达的 HGBCL(尽管未评估这两种淋巴瘤之间的克隆相关性,但既往已经报道了具有确定克隆关系的类似病例)。其临床病理学特征与报告的 TdT 阳性 HGBCL 病例相似,包括低级别 B 细胞淋巴瘤(主要是滤泡性淋巴瘤)的新发和转化淋巴瘤。TdT 阳性 HGBCL 很少见(占大B细胞淋巴瘤的 2%),其特征是成人发病、广泛的组织受累(淋巴结或结外受累、晚期)、免疫表型CD34 阴性和 TdT 阳性(范围在 10%–70%淋巴瘤细胞)、GCB 亚型、大多数情况下为双重或三重打击(MYC/BCL2 或 MYC/BCL2/BCL6)重排、复杂核型和短生存期(中位生存期为 2-5 个月)。这些特征有利于将 TdT 阳性 HGBCL 表征为成熟的侵袭性淋巴瘤而不是 B-ALL,因为它通常缺乏其他原始特征(例如,CD34阴性),并且与 B-ALL 相比具有更具侵袭性的临床过程。

重要的是,对迄今为止报告的 4 个病例(Bhavsar et al.,2022)和本例患者综合基因突变分析表明,均存在染色质修饰分子(TNFRSF14、CREBBP、ARID1A、KMT2D 和 EZH2)以及 BCL2 重排的复发性基因突变/改变,这些异常在 GCB-DLBCL 中比在 B-ALL 中更常见,是DLBCL 中 EZB 遗传亚型的分子特征(Wright et al,2020)。虽然需要对更多 TdT阳性HGBCL 病例进行基因组研究才能证实这一观点,但从目前这些结果来看,至少说明TdT 阳性 HGBCL在分子上与成熟B细胞淋巴瘤密切相关,且与 B-ALL 不同,因此更倾向于将其诊断为成熟侵袭性B细胞淋巴瘤。
新发表的“成熟淋巴肿瘤的国际共识分类(ICC)”和“第五版血淋巴肿瘤分类:淋巴肿瘤”也支持这一观点(Alaggio et al., 2022; Campo et al.,2022)。

总之,这个案例强调了表型和基因组的结合,为诊断提供了准确的方向。 将 TdT 阳性 HGBCL 识别为一组不同的侵袭性成熟 B 细胞淋巴瘤,可指导临床医生和研究人员探索新的靶向、免疫和细胞疗法以改善患者预后。

信源:Hamdan H, Luu L, Opsahl M, et al. Genomic profile of TdTpositive MYC/BCL2 rearranged high-grade B-cell lymphoma supporting its diagnosis as mature aggressive lymphoma [published online ahead of print, 2022 Sep 14]. Cytometry B Clin Cytom. 2022;10.1002/cyto.b.22092. doi:10.1002/cyto.b.22092

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