有哪些药可调节Th1/Th2平衡，从而更好地对抗病毒感染？

niwanmao

病毒是地球上最多样和最丰富的微生物之一，能够将基因从一个生物体传递到下一个生物体，实现发育、茁壮成长和生存。病毒感染的临床表现在个体间具有高度变异性，大多数患有轻度或亚临床感染，少数重度甚至致死。
对病毒感染的反应可分为固有（非特异性防御机制）和适应性（特异性防御机制）免疫。固有免疫应答是抵抗病毒感染的第一道防线，采用模式识别受体如 Toll 样受体 (TLRs) 检测病毒抗原或其他病毒组分如 DNA 或RNA。感染后，干扰素 (IFN) 信号蛋白和促炎细胞因子从被感染的细胞释放到周围环境中，进而激活免疫细胞，包括专职抗原递呈细胞 (APC)，以刺激适应性免疫应答，从而启动B 和 T 淋巴细胞来帮助对抗病毒感染，并对反复感染产生长期的免疫记忆。
在感染时，最重要的反应是Th1（主要负责对细胞内病原体的促炎反应）和Th2（主要特征为产生抗体）。
人是否会被病毒感染，原因很多，但大致分为四类：
(1)HLA的单倍型，对于编码有核细胞表面的糖蛋白，将抗原肽递呈给CD8+淋巴细胞，具有与保护作用相关的某些 HLA 等位基因，具有重要意义；
(2)IFN-γ3多态性改变了该细胞因子与其受体的连接，从而改变非特异性抗病毒反应；
(3)miRNA在病毒的复制周期中发挥重要作用，宿主 miRNA 的失调可导致细胞存活、侵袭、增殖增加，并使得病毒容易潜伏；
(4)杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 及其在细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 效率中的作用高度影响固有免疫和适应性免疫。
既往有学者已通过重建Th1细胞防止CD8+T细胞衰变，从而增强CD8+T细胞活性并控制淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染，这些科学实验证实了恢复Th1/Th2平衡可起到治疗作用。也有学者开发诱导特定表型的疫苗，以获得最佳的流感病毒保护。此外，包括传统抗病毒药、抗组胺药、铝盐（传统上用作佐剂）和维生素D在内的常用药物，均已证明可能能够恢复辅助性 T 细胞平衡，并可能证明对病毒的异常免疫应答有用。
抗病毒药
大多数用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV)、疱疹（B和C）和流感（A和B）等病毒的临床获批抗病毒药物可抑制病毒复制周期内各个阶段的病毒传播，而不会灭活或杀死病原体。除此之外，越来越多的证据表明，抗病毒药物也能减轻和抑制一些与病毒感染相关的异常反应。例如，BALB/c 小鼠感染H1N1（A型流感）（通常发生致死性肺炎）后，盐酸阿比朵尔 (Arbidol hydrochloride，ARB)能以剂量依赖性方式抑制疾病死亡率和肺部病毒载量，这些效应是通过下调炎症细胞因子（TNF-α、IFN-β、IL-1β、IL-6和IL-12p40）和细胞病变，上调抗炎细胞因子 IL-10实现的。
另一种以抗病毒诱导特性而闻名的药物是IFN-α，是治疗白塞病的标准治疗药物，白塞病是一种炎性血管疾病，表现出与 Th1 样相似的细胞因子特征。在一项双盲临床研究中，使用IFN-α的低剂量接种 (150-IU) 被证明可降低流感病毒引起的呼吸道症状的严重程度。有趣的是，这种治疗可使得急性呼吸道疾病的发生率显著降低，特别是在年龄≥50岁的男性研究受试者和既往接种2009年季节性流感疫苗的受试者中。这些数据表明，在低剂量时，IFN-α可以减弱促炎反应，可能是通过调节参与免疫反应的特定基因。由于目前还缺乏适当的策略来管理病毒引起的细胞因子风暴，而抗病毒药物相对便宜且易于制造，因此用抗病毒药物去控制免疫反应，或许值得一试。在COVID-19全球大流行中，疾病表现出显著 Th1 特征，这是病毒导致重症和死亡的主要原因。
除抗病毒药物外，抗真菌药物（如硫柳汞）已被证明可使免疫应答向 Th2 偏倚转变（通过增加 IL-5 和 IL-13 的产生），在 Th2 偏倚中它们抑制促炎分子（如IL-1β、IL-6、IL-12p70、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)）和IFN-γ。此外，大麻二醇 (CBD)，一种来源于大麻的大麻素，已被证明可促进 Th2 样免疫反应。在由脂多糖 (LPS) 诱导感染引起的急性肺损伤小鼠中，感染前给予一次性 CBD 剂量 (20 mg/kg) 可减少促炎性TNF、IL-6、MCP-1和 MIP-2 的生成。在人 T 细胞中，树突状细胞将外源抗原递呈给 T 细胞后，另一种大麻素∆9-四氢大麻酚 (THC) 以浓度依赖性方式减少IFN-α的产生并增加 Th2 细胞因子（IL-4和IL-10）的水平。THC 被认为与 T 细胞上的大麻素受体相互作用，抑制其活化，从而抑制炎症表型。CB2 受体在免疫和免疫来源的细胞中大量表达，其活化通过改变宿主免疫应答，特别是炎症，沿着不同的信号通路间接影响病毒感染。
抗组胺药
另一类作用明确的药物（抗组胺药）也可能通过影响病毒进入细胞的方式对抗病毒感染，但不会直接对病毒产生物理影响。抗组胺药用于抑制组胺生成，并通过改变嗜碱性粒细胞和 T 细胞中 Th1/Th2 细胞因子平衡使肥大细胞稳定，同时减少嗜酸性粒细胞的趋化、活化和存活以及下调上皮细胞粘附分子表达。抗组胺药可以通过增加 Th1 细胞的刺激和 IL-2、IFNγ等细胞因子的释放，同时抑制 Th2 活化，改变 Th1/Th2 稳态，在对抗慢性疾病如特应性哮喘以及病毒感染方面发挥巨大作用，反过来减少嗜酸性粒细胞炎症并防止小鼠气道超敏反应。目前研究重新利用抗组胺药治疗病毒感染的可能性的研究已经确定了两种，马来酸卡比沙明 (CAM) 和S-(+)-马来酸氯苯那敏 (SCM)，另外还筛选了超过1000种 FDA 批准的具有潜在抗病毒活性的化合物。CAM 和 SCM 在病毒生命周期早期均通过阻断病毒进入宿主细胞而抑制流感的感染性。然而，这些效应仅限于病毒内吞作用，因为数据表明 CAM 和 SCM 对病毒附着于靶细胞没有影响。类似的研究已经证明了盐酸氯环利嗪通过抑制 RNA 复制前 HCV 晚期进入步骤对丙型肝炎病毒感染的抗病毒作用，并突出了药物再利用以获得有效抗病毒药物的潜力。此类研究强调抗组胺药是抗病毒治疗的良好候选者，因为具有极佳的安全性特征，同时价格便宜。
佐剂
使用佐剂可能有助于促进特异性适应性应答以产生最有效的免疫形式（例如，Th1细胞与 Th2 细胞、CD8 + 与CD4 + T细胞、特异性抗体同种型），并增加记忆的产生，尤其是 T 细胞记忆。
例如，对于不溶性铝盐（明矾），已证明佐剂性机制可通过 Th2 反应激活固有免疫系统，由炎性树突状细胞通过内源性危险信号尿酸诱导。
此外，Sharp等人 证实给予明矾的小鼠在接种后数小时建立了促炎反应，显示白细胞介素-1β (IL-1β)、MCP-1、Eotaxin-1(CCL11)、组胺和 IL-5 的释放增加。此外，已知明矾可启动与 IL-4 分泌相关的稳健抗体应答。有证据表明，接种明矾后24 h，产生Gr1 + IL-4的细胞增加了 B 细胞增殖，并促进 IgM 抗体的产生增加。这样的研究证明明矾对于 IL-4 产生细胞的募集和促进至关重要，导致 Th2 反应和早期 IgM 的产生。
明矾在 Th2 细胞依赖性抗体同种型小鼠中诱导对几乎所有蛋白抗原的特别极化的 Th2 细胞应答，而在人类中，明矾对蛋白的应答倾向于 Th2 和 Th1 细胞的混合应答。相反，包含TLR3、TLR4、TLR7-TLR8和 TLR9 激动剂的佐剂可引起更极化的 Th1 细胞应答。完全弗氏佐剂 (CFA) 和 CAF01 诱导 Th1 和 Th17 细胞混合应答，而MF59、ISCOM、Toll样受体 2(TLR2) 和 TLR5 配体增强 T 细胞和抗体应答，而不改变其特异性抗原的 Th1/Th2 细胞平衡。
维生素D
维生素D是一种脂溶性类固醇，主要用于骨质疏松症和骨折高危个体补充维生素D，帮助维持骨密度和一般健康状况的健康稳态。由于维生素 D 通过强烈影响炎症级联反应的下游基因表达而刺激固有和适应性免疫应答，进而影响非经典免疫应答，故将其重新用于感染的潜在治疗。维生素 D3衍生产物 25-羟基维生素 D(25OHD) 与受体 维生素 D 受体 (VDR)，可被 CYP27B1 酶激活，该酶由免疫细胞（包括树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和呼吸道上皮细胞）分泌。Liu 等人表明结核分枝杆菌通过 TLR2 激活巨噬细胞可诱导 CYP27B1 和 VDR 的过度表达和上调，进而诱导抗菌肽的形成，抗菌肽是一种分枝杆菌肽，负责通过结合内毒素和增加细菌细胞膜的渗透性快速消除结核感染。
维生素 D 还与根除病毒感染（主要是呼吸道感染）相关，最有可能与肺上皮细胞高表达 CYP27B1 相关。研究显示，维生素 D 治疗后，肺上皮细胞可减少病毒对炎症基因的诱导，并增加TLR共受体 CD14 和抗菌肽的水平。已经对补充维生素 D 及其对呼吸道感染的影响进行了几项临床研究，然而，结果显示了相互矛盾的数据。儿童再发呼吸道感染显示，补充维生素D 6 周后再感染减少。同样，一项检查呼吸道感染与血清 25OHD 水平之间关系的观察性研究表明，在芬兰男性、孟加拉国和印度后裔儿童以及新生儿中，低水平的血清 25OHD 与急性呼吸道感染率增加相关。相反，在英国超过1500例老年患者中进行的一项口服维生素 D3 的大型盲态、随机、安慰剂对照试验表明，当患者接受维生素 D 补充剂给药时，感染（未指明类型）的减少无显著差异。此外，一项主要在白人患者中进行的研究表明，当患者在12周内接受维生素 D 每日补充剂治疗时，对复发性上呼吸道感染的发生率无显著影响。
这些研究表明，与老年人相比，维生素 D 可能在反复感染的儿童中更有效，然而这些数据表明，使用维生素 D 对抗感染，主要是呼吸道感染，由于文献中发现的不一致，作为单独治疗可能不是最有效的。此类数据表明，维生素 D 是感染者体内炎症反应的重要调节因子，维生素 D 缺乏可能导致这种微妙反应失调。
维生素 D 还可影响适应性免疫系统，尤其是通过上调与抗炎反应相关的 Th2 细胞因子调节 T 淋巴细胞，同时通过 VDR 活化刺激调节性 T 细胞的分化和扩增。
地塞米松
地塞米松是一种影响下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA) 的皮质类固醇，用于调节代谢、发育、体内平衡和认知。其通过与细胞膜上的糖皮质激素受体 (GR) 结合，影响易位，并通过阻止细胞因子风暴的延伸来促进免疫抑制，从而靶向作用于炎症。因此可将其用于治疗类风湿性关节炎、重度过敏和皮肤病，以及淋巴瘤等癌症。
冠状病毒大流行期间的研究允许大量使用地塞米松，并显示出良好的结果，尤其是在减少促炎细胞因子如IL-1、IL-6 和 IL-17 的产生以及上调抗炎细胞因子方面。在最大的随机对照 RECOVERY 试验中，患者的28天死亡率降低了，在需要机械通气或症状持续时间较长的患者中，尤其能有效降低死亡率，然而，尚无关于氧气支持水平的数据。同样，一项荟萃分析显示，地塞米松在全球招募的患者中的疗效也显示重度 COVID 患者的28天死亡率降低。
在西班牙患者中进行的另一项研究中，随机分配接受地塞米松静脉注射的患者的无呼吸机天数 (VFD) 高于对照组，然而，这些结果没有显著差异，可能是由于患者入组率低。尽管由于败血症和细胞因子风暴并发症的风险，COVID-19推荐对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者使用中等剂量的地塞米松作为治疗标准。但由于地塞米松能够诱导B细胞介导的抗体产生、T细胞的保护功能和巨噬细胞介导的凋亡细胞清除，导致血浆病毒载量增加并引入二次感染的风险，因此必须仔细考虑地塞米松的使用。同样，对其与其他抗病毒药物的相互作用以及在整个治疗过程中的长时间使用，例如在ICU中的使用，研究很少，但仍然提供了治疗上的好处，因为它便宜且容易获得。然而，使用地塞米松治疗的Th偏向性仍然是矛盾的，系统性给药是否对免疫系统长期有益。
信源：Howard FHN, Kwan A, Winder N, Mughal A, Collado-Rojas C, Muthana M. Understanding Immune Responses to Viruses-Do Underlying Th1/Th2 Cell Biases Predict Outcome?. Viruses. 2022;14(7):1493. Published 2022 Jul 8. doi:10.3390/v14071493（影响因子5.048分，Q2）