免疫缺陷：复发性窦肺感染病例

niwanmao

病例1

患者男，43岁，因影响下肢的持续性蜂窝组织炎而就诊。从7个月大开始，出现呼吸道和中耳的复发性窦肺感染。耳部感染导致复发性乳突炎，需要多次手术。他在儿童早期开始免疫球蛋白替代疗法（IgRT），减少了窦肺感染，改善了整体健康状况。最近一次就诊时的血液培养提示空肠弯曲菌呈阳性，这是一种可能与先天性无丙种球蛋白血症患者的慢性蜂窝组织炎有关的细菌。

病例2

患者女，70岁，因复发性肺部感染相关的支气管扩张就诊。在儿童期，患者反复被诊断为病毒性呼吸道感染，不需要住院治疗。在她40多岁时，她经常出现鼻窦炎和肺炎，对抗生素治疗有反应，但经常复发。在50多岁时，接受了免疫评估，显示总血清免疫球蛋白低，检测不到白喉类毒素、破伤风类毒素和肺炎球菌多糖抗原的抗体。此外，接种白喉和破伤风类毒素以及多价肺炎球菌多糖疫苗没有诱导反应。当时的胸部计算机断层扫描（CT）成像显示支气管扩张，肺功能测试显示1秒内用力呼气量和肺对一氧化碳的弥散能力下降。她开始服用IgRT，使得感染频次下降。

在这两个病例中，临床强烈提示抗体产生问题，表现为对主要累及窦肺道的细菌（如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌）的易感性增加。病史通常可见这些感染对抗生素有反应，但通常需要更长的疗程和/或抗生素的胃肠外给药。区分婴儿期（通常在6个月后母体转移的IgG减弱时开始）反复感染的患者与儿童期或成年期后期出现的患者是很重要的。

评估这些病例的第一步应侧重于进行血清免疫球蛋白水平（即IgG、IgA、IgM和IgE）筛查试验。第一例患者为无丙种球蛋白血症，第二例患者为低血清免疫球蛋白（IgG 117 mg/dL、IgA 22 mg/dL、IgM<13 mg/dL、IgE<2 IU/mL）。评估免疫球蛋白水平时，需要将其与相应年龄的对照值进行比较，因为免疫球蛋白的产生在整个儿童期经历成熟，而成人水平直到青春期才达到。

如发现免疫球蛋白减少，第二步应评估体内抗体反应，包括对蛋白质抗原疫苗和多糖抗原疫苗的反应，方法是评估疫苗接种前和接种后4周的抗体水平，看免疫接种后抗体水平是否能增加4倍（多糖抗原增加2倍）。在第一例患者，由于早期临床表现以及血清免疫球蛋白的基本缺乏，没有必要进行疫苗测试，而在第二例患者，进行了疫苗试验，发现对蛋白质抗原（破伤风和白喉类毒素）和多糖抗原（多价肺炎球菌疫苗【Pneumovax】）都没有反应，从而确定了患者存在体液免疫缺陷。

第三步应通过流式细胞术分析循环B细胞和B细胞亚群，主要目的是区分阻碍正常B细胞发育的先天性缺陷（如X线无丙种球蛋白血症【XLA】）和影响B细胞做出抗原特异性反应能力的功能性B细胞缺陷（如常见变异免疫缺陷【CVID】）。在第一个病例中，发现循环CD19+B细胞和/或CD20+B细胞不存在，与无丙种球蛋白血症相关，以及临床病史表明先天性无丙种球蛋白血症，最常见的原因是XLA，这是通过对编码BTK的基因进行遗传评估得到了确诊（c.1559 G>a）。在第二个病例中，B细胞存在但很少，记忆B细胞亚群中，转换记忆B细胞（CD20+/CD27+/sIgM-/sIgD-）非常低，与临床病史和其他免疫学研究结合，提示CVID。

与仅患有复发性感染的CVID患者相比，患有复发性感染和其他临床问题/并发症的CVID患者的发病率和死亡率明显更高。

此外，基因检测开始常用于检测抗体缺陷患者，因为30%至35%的CVID患者已经证明存在单基因免疫缺陷。基因检测可检测200多个已知与IEIs相关的基因组成，方法学可采用全外显子组测序或全基因组测序，后者能可靠地识别内含子和非编码区的突变。基因评估还可能包括来自其他受影响家庭成员的样本以及来自患者父母的样本，但是即使不包括家庭成员，也可能发现缺陷；有趣的是，超过20%的最近鉴定的导致IEI的基因来自单患者研究。


信源：Ma CS, Freeman AF, Fleisher TA. Inborn Errors of Immunity: A Role for Functional Testing and Flow Cytometry in Aiding Clinical Diagnosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Apr 11:S2213-2198(23)00401-4. doi: 10.1016/j.jaip.2023.03.049. Epub ahead of print. PMID: 37054882.