区分小鼠正常成纤维细胞与癌症相关成纤维细胞的关键标志物

niwanmao

在癌症生物学中，我们经常听到肿瘤细胞、免疫细胞和内皮细胞等关键角色。但是，你是否听说过那些看似不起眼，实则帮助形成结缔组织的成纤维细胞？最近的研究表明，成纤维细胞在癌症进展中也扮演着重要角色。

Agorku DJ等人概括了关于成纤维细胞在小鼠癌症模型中有趣的新发现，以及对未来的癌症治疗可能产生的影响。

成纤维细胞的好与坏

并非所有成纤维细胞都相同。健康的结缔组织包含“正常”的成纤维细胞，有助于维持结构。但是，在癌症中，这些正常的成纤维细胞会发生变化，转化为“癌症相关”成纤维细胞（CAF）。与正常成纤维细胞相比，CAFs在行为、基因表达和蛋白标志物方面都有所不同。

CAFs的一些关键特点：
- 活化状态不同：与正常的成纤维细胞相比，CAFs伸展性、增殖能力更强。正常的成纤维细胞就好比宅男，而CAFs则更像是运动员。
- 促进肿瘤功能：CAFs释放特殊分子，帮助肿瘤细胞生长、存活和转移。还可重塑细胞外基质以帮助肿瘤侵袭。
- 起源：CAFs可能来自正常组织的成纤维细胞、骨髓细胞和其他来源，具体取决于癌症类型。

因此，CAFs就像是正常成纤维细胞的邪恶孪生兄妹，了解CAFs的生物学特性对于开发新的治疗方法至关重要，但首先我们需要更好的方法来区分CAFs和正常成纤维细胞。

引入标志分辨良性和恶性细胞

由于正常成纤维细胞和CAF在显微镜下非常相似，研究人员一直在寻找能够明确区分它们的标志物。最近的一项研究筛选了233种抗体，找到了几个有前途的候选标志：

正常成纤维细胞标志物：
- CD39 - 该分子通过降解免疫激活信号来阻止免疫反应。CD39在正常成纤维细胞中高度表达，但在CAF中明显下降。

CAF标志物：
- CD87、CD106和 Rae-1a/b/g 在 4T1 和CT26.WT肿瘤模型的 CAFs 上均有表达，提示它们可能是共同的CAF标志物。
- 与正常成纤维细胞相比，CD44、CD49b、CD87、CD95和 Ly-6C 被验证为差异 CAF 标志物。
- CD44、CD87、CD95、Ly-6C与成纤维细胞激活状态相关。
- CD49b 和 CD87 在荷瘤小鼠的正常成纤维细胞上上调，与癌症的早期全身效应有关。

CAF标志物，只是癌症特有的吗？

接下来，研究人员进一步研究了CAF标志物是否只与癌症有关，还是也可能表明成纤维细胞的活化状态。

在正常成纤维细胞在细胞培养中生长时，出现了多个CAF标记物，表明了这些标记物可能只反映一般的活化状态，而不仅仅是和癌症有关。

进一步的实验追踪了成纤维细胞在增殖过程中的子代变化。CAF标记物CD44、CD87和CD95随着成纤维细胞的分裂而上调，并变得更加活跃。

因此，后面还需要做很多事情：
- 评价标记物的特异性 - 是否有任何可区分 CAF 与所有其他成纤维细胞状态的标记物？还是需要标记多个抗体？
- 探索功能作用 - 这些标记物是否在成纤维细胞活化中起直接作用或仅与之相关？
- 开发诊断和预后应用 - CD39 等标志物是否有助于评估癌前组织的进展风险？
- 探索治疗靶点-阻断这些通路能否使 CAF 行为正常化并抑制癌症进展？



参考文献：Agorku DJ, Langhammer A, Heider U, Wild S, Bosio A and Hardt O (2019) CD49b, CD87, and CD95 Are Markers for Activated Cancer-Associated Fibroblasts Whereas CD39 Marks Quiescent Normal Fibroblasts in Murine Tumor Models. Front. Oncol. 9:716. doi: 10.3389/fonc.2019.00716