X-CGD中感染、炎症和免疫调节之间的复杂联系

niwanmao

慢性肉芽肿病 (CGD) 是一种罕见的遗传病，由 NADPH 氧化酶系统（负责产生活性氧 (ROS) 杀死病原体）缺陷引起。最常见和最严重的形式是X连锁CGD(X-CGD)，每20万-25万出生婴儿中就有1例受累。虽然复发性重度感染是 CGD 的标志，但许多患者还患有炎症性并发症，如炎症性肠病。这表明免疫失衡不仅仅是病原体杀伤功能受损。

了解 X-CGD 中感染、免疫失调和炎症之间的错综复杂，可以更好地管理这种复杂疾病。意大利一个研究团队Cammarata I等人着手分析了成人X-CGD患者和与健康对照组，给出了五个关键结果：

1、Tregs 在成人 X-CGD 患者中增多

与之前在儿童 X-CGD 患者中的研究结果相反，本研究发现与健康对照组和女性 X-CGD携带者相比，成年男性X-CGD患者 Tregs 的比例增加。
在 X-CGD 患者中，Treg水平与年龄和疾病严重程度呈正相关，表明慢性炎症的驱动效应随着时间逐渐累积。Tregs的增多可能是为了抵消 X-CGD 中不受控制的感染引起的过度炎症。

2、X-CGD患者中的调节性T细胞（Tregs）活化超过了正常对照组
在进行简短的体外实验刺激之后发现，与正常对照组相比，X-CGD患者中的调节性T细胞（Tregs）展现出更高水平的活化迹象，这些迹象包括CD25和FOXP3等活化标志物的显著上调。
这一发现揭示了一个重要事实：在X-CGD情况下，调节性T细胞不仅数量更多，而且其活跃度也更高，这很可能是作为对身体高度炎症状态的一种反应机制。而且，这些被激活的调节性T细胞显示出了更强的抑制功能，有助于调控免疫系统的反应。

3、调节性T细胞（Tregs）内的活性氧（ROS）含量高，且这一现象与NOX2无关

通过使用荧光活性氧探针，研究人员发现，相较于常规的T细胞，尤其是在被激活后的调节性T细胞（Tregs）中，活性氧的水平明显更高。值得注意的是，这种高活性氧水平并不依赖于NOX2酶，而NOX2正是在X-CGD中出现缺陷的酶。
事实上，调节性T细胞中的活性氧可能主要来源于线粒体和其他的代谢途径。为了保持调节性T细胞的最佳抑制功能，维持一个高但可接受的活性氧水平是非常关键的。

4、T细胞的激活加剧了X-CGD中活性氧（ROS）的产生
在体外激活实验中，X-CGD患者的常规CD4+ T细胞比正常对照组累积了更多的活性氧（ROS）。值得注意的是，这种因激活而增加的活性氧（ROS）含量也不依赖于NOX2酶。
在X-CGD患者中，T细胞可能因为反复感染引起的免疫系统激活，作为一种副作用而促进了代谢性活性氧的产生。

5、在X-CGD中，能够产生TNF的T细胞或许是推动调节性T细胞（Tregs）增殖的关键因素

相较于正常对照组，在X-CGD患者中，常规CD4+ T细胞一旦被激活，就会产生更多的肿瘤坏死因子α（TNFα）。
肿瘤坏死因子α通过TNFR2受体来激励调节性T细胞的增殖和激活。因此，在X-CGD中，分泌肿瘤坏死因子的T细胞可能通过TNF-TNFR2信号途径，促进调节性T细胞的扩展。

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虽然调节性T细胞（Tregs）的缺陷与自身免疫病有关，但我们观察到的它们在X-CGD中的增加可能有助于控制炎症反应。然而，持续不断的激活可能会随着时间逐渐耗尽Tregs的功能。为了更准确地理解Tregs增加对X-CGD患者炎症反应和临床结果的整体影响，还需要进行更多的研究。调整肿瘤坏死因子（TNF）、Tregs的稳定性及活性氧（ROS）水平，为我们提供了一些引人注目的治疗新思路。总的来说，这项研究精妙地展示了X-CGD患者在感染、炎症信号与免疫调控之间复杂的免疫平衡机制。


参考文献：Cammarata I, Pinna V, Pacella I, et al. In adult X-CGD patients, regulatory T cells are expanded while activated T cells display a NOX2-independent ROS increase. Immunol Lett. Published online February 1, 2024. doi:10.1016/j.imlet.2024.106839IF: 4.4 Q2