记忆性CD8 T细胞的分化和异质性

niwanmao

适应性免疫的一个基本特征是免疫记忆，它使免疫系统能够记住之前遇到的特定抗原，并在再次接触时产生增强的反应。这种能力主要由记忆性T细胞介导。

记忆性CD8 T细胞（Tmem）是一群持久存在的细胞，能够在再次遇到抗原时迅速增殖并分化成效应T细胞，从而提供对感染和疾病的长期保护。

效应性和记忆性CD8 T细胞的分化
在急性感染或疫苗接种后，初始CD8 T细胞被激活，经历强大的克隆扩增，并产生一个多样化的效应性CD8 T细胞（Teff）库。如果被信号1（抗原）、信号2（共刺激）和信号3（炎症）激活，大多数CD8 T细胞分化成短寿命效应细胞（SLEC）。尽管SLEC具有异质性，但它们通常表达KLRG1和/或CX3CR1，产生细胞因子和细胞毒性分子，表达激活标记，并获得炎症归巢特性。

大多数Teff细胞（主要是SLEC）在扩增高峰后的几周内死亡，这通常（尽管不总是）与抗原清除相对应。然而，这个激活的克隆扩增池中的一小部分，称为记忆前体细胞（Tmp细胞），具有分化成长寿命记忆性CD8 T（Tmem）细胞的潜力。还有一些SLEC也会持续存在，但这些细胞不会进一步分化成Tmem细胞。这些Tmem细胞长期存在，并通过IL-7和IL-15获得抗原非依赖性自我更新的能力。这种Tmem细胞分化伴随着动态的转录、表观遗传和代谢重编程。

虽然这个过程概述大致描述了急性感染后事件通常的特征，但在每个分化阶段都存在相当大的细胞和群体异质性。此外，如果抗原没有被清除，则会发生耗竭性CD8 T（Tex）细胞的发育而不是Tmem细胞的发育。



记忆性CD8 T细胞亚群
Tmem细胞亚群最初是根据归巢和迁移标记以及效应功能来定义的。表达淋巴结（LN）归巢受体CCR7和CD62L并具有高增殖能力但细胞毒性低的细胞被称为中央记忆（Tcm）细胞。那些缺乏LN归巢能力并具有炎症迁移潜力以及效应功能的细胞被称为效应记忆（Tem）细胞。在随后的二十年中，Tem和Tcm细胞的概念得到了进一步的拓展，出现更多的亚群，如CD45RA+效应记忆性T（之所以这样称呼是因为它们表达CD45RA；Temra）、过渡记忆、记忆干细胞（Tscm）和组织驻留记忆细胞（Trm）。

中央记忆细胞
Tcm细胞是静息状态的记忆T细胞，表达高水平的分子，如CD62L和CCR7（这些分子使得T细胞能够有效地归巢到LN），以及低水平的细胞毒性蛋白（如颗粒酶和穿孔素）。在功能上，Tcm细胞具有低的离体细胞毒性活性和高的增殖能力。这些细胞可以产生IL-2，在某些情况下，在刺激后还可以产生IFN-γ。Tcm细胞还获得了响应IL-7和IL-15自我更新的能力。这种稳态增殖是记忆T细胞特有的，在CD8 T细胞中，主要为Tcm亚群。在再次遇到抗原后，Tcm细胞可以迅速增殖和扩增，并在抗原再次刺激下产生效应子代。

效应记忆细胞
Tem细胞不表达LN归巢受体CD62L和CCR7，因此不能归巢到LN。相反，Tem细胞经常表达归巢到非淋巴组织和/或炎症部位的分子。自最初定义以来，“效应记忆”的概念已经发生了相当大的变化，如今显然存在着表型和概念上的异质性。

在早期的研究中，Tem细胞被简单地定义为一群记忆细胞，它们保留了快速产生效应功能的能力，因此能够提供抵御再次感染的第一道防线。例如，Tem细胞被定义为主要产生IFN-γ和肿瘤坏死因子（TNF），但不产生IL-2，并且能够在离体时快速进行细胞毒性。这些细胞存在于血液中，并具有炎症归巢分子，因此提出了Tem细胞监测外周部位是否再次感染的模型。

自从它们首次被描述以来的二十年里，Tem细胞变得更加复杂，存在着额外的异质性或亚群，并且已经出现了提供外周组织保护的组织驻留记忆细胞（Trm）的概念。

Temra细胞
Temra细胞是人类CD8 T细胞的一个亚群，在没有CD27的情况下重新表达CD45RA。Temra细胞也不表达CCR7、CD62L或CD28。然而，这些细胞表达高水平的细胞毒性分子，并产生促炎细胞因子。它们经常在重复刺激下积累，就像人类巨细胞病毒（CMV）感染期间发生的那样。

Temra细胞是终末分化或衰老的，并在人类T细胞中显示出最短的端粒。这些细胞表达终末分化/衰老的标记，如KLRG-1和/或CD57。小鼠中由高KLRG1标记的终末分化Teff细胞可能是与人类Temra细胞最接近的对应物，然而，KLRG1 Hi Teff细胞是由单一感染或刺激事件产生的，而不是像人类Temra细胞那样由重复刺激产生的。

记忆干细胞（Tscm）细胞
Tscm细胞是CD8 T细胞的一个小亚群，在人类中定义为CD45RA+CCR7+CD27+CD28+CD62L+IL7R+，但通过表达CD95、CD122、CXCR3和/或LFA-1与初始T细胞区分开来。据报道，Tscm细胞是长寿命的，具有干细胞样自我更新的能力，以及分化成记忆和效应CD8 T细胞亚群的多能性。然而，Tscm细胞很少，在表型上似乎比Tcm细胞分化程度低。虽然Tscm细胞的确切个体发育仍有待确定，但一些证据表明，Tscm细胞可能在完全分化成Teff或Tem细胞之前就出现了。

组织驻留记忆细胞（Trm）细胞
Trm细胞最初被认为是Tem细胞池的一部分，最初是在肠粘膜中发现的，但现在几乎在人类和小鼠的所有组织中都发现了它们。Trm细胞主要作为组织的驻留细胞存在，不会再循环回到血液中，并作为抵御再次感染的第一道防线。在许多组织中，Trm细胞表达CD103和CD69。

耗竭性T细胞
在慢性感染或癌症期间，当抗原刺激持续存在时，活化的T细胞可以离开Teff和Tmem细胞分化途径，转而发展成耗竭性CD8 T（Tex）细胞。Tex细胞的特点是效应功能降低（尽管并非完全消失）、高共表达抑制性受体（IRs），如PD-1、TIM3、LAG3、CTLA4和TIGIT、代谢改变以及在受到刺激时增殖受损。这些IRs抑制Tex细胞，阻断PD-1通路可以使Tex细胞恢复活力，从而增强疾病控制能力。

尽管增殖潜力较差，但Tex细胞通过具有祖细胞或“干细胞样”特性的Tex细胞亚群的不断体内细胞分裂来维持。此外，与Teff和Tmem细胞亚群相比，Tex细胞具有独特的转录和表观遗传景观。因此，Tex细胞是一个不同于Teff或SLEC和Tmem细胞亚群的CD8 T细胞谱系。随后的几项研究确定高迁移率族转录因子Tox是启动Tex细胞表观遗传程序和命运决定的关键因素，它既促进Tex细胞特异性开放染色质区域的可及性，又抑制终末分化Teff细胞命运的表观遗传程序。这些数据表明Tex细胞不同于其他成熟CD8 T细胞类型，这一观察结果对预测免疫疗法如何靶向Teff细胞与Tex细胞具有意义。


尽管在过去十年中，我们对Teff、Tmem和Tex细胞多样性的理解取得了巨大进展，但该领域仍存在一些问题和挑战。例如，Teff、Tmem和Tex细胞有多少个亚群？是什么定义了一个离散的亚群？作为一个领域，我们如何才能统一关于Teff、Tmem和Tex细胞生物学的信息？

CD8 T细胞分化可能像分形几何一样运作，填充现有的生物“空间”，但具有不同的特征，越深入地检查细胞，就越能发现其独特的特征。也许未来的关键目标之一是尝试找出一组生物学相关的、可测量的和稳定的CD8 T细胞亚群特征，并将这些特征与命名法联系起来，因为我们知道在任何亚群都将存在异质的表型、功能、转录和表观遗传多样性。这不仅仅是命名细胞类型的问题。免疫细胞类型是各种人类疾病的核心，命名暗示了可能对疫苗和治疗方法很重要的关系。此外，由于CD8 T细胞的行为可能截然不同，确定哪种亚群是理想的（或不理想的）靶点可能是临床成功与失败之间的区别。

因此，全面了解CD8 T细胞的异质性和发育将对各种人类疾病和治疗产生重大影响，包括针对感染性疾病的疫苗开发、针对自身免疫的免疫抑制剂和针对癌症的检查点阻断。


参考文献：Muroyama Y, Wherry EJ. Memory T-Cell Heterogeneity and Terminology. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2021;13(10):a037929.