为什么关节会成为全身性炎症的"晴雨表"？

niwanmao

关节常被视为全身性炎症的敏感指示器，能够对从局部感染到全身性自身免疫性疾病等多种病理状态作出反应，但其潜在机制一直不甚明了。

4天前（11月25日）在线发表在《Nature Immunology》上的这项突破性研究揭示了关节是如何发现并响应循环免疫复合物的。

这项研究解答了风湿病学中的一个基本问题：为什么关节会成为全身性炎症的"晴雨表"？Hasegawa, T.团队重点探讨了循环免疫复合物(ICs)如何进入关节并触发炎症，以及关节组织中免疫细胞与痛觉神经元之间的相互作用。这项工作对于理解类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等以关节病变为常见表现的疾病具有特殊意义。

研究采用了多种先进的实验技术，包括共聚焦和多光子显微镜成像、迭代染色、CBA、Bulk RNA-seq库构建和测序等，其中流式细胞术在分析滑膜巨噬细胞亚群方面起到了重要作用，故仅概括流式方法，其它方法大家请参考原文。

流式细胞术方法：
1、细胞制备：
- 从小鼠膝关节分离滑膜组织
- 通过酶消化制备单细胞悬液

2、分出三个不同的巨噬细胞群体：
- CD11c+MHCII+
- CD11c-MHCII+
- MHCII-Ly6C-LYVE1+CX3CR1+


设门策略示意图：

1. 
   
2.              CD45+细胞
   
3.                   ↓
   
4.              CD11b+细胞
   
5.                   ↓
   
6.          ┌────────┴─────────┐
   
7.     MHCII+              MHCII-
   
8.      ↙    ↘                ↓
   
9. CD11c+  CD11c-      LYVE1+CX3CR1+

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研究结果
1、血管组织结构和免疫复合物通路：
- 在滑膜周边发现了特化的PV1+有孔毛细血管
- 这些毛细血管作为循环免疫复合物的入口
- 毛细血管战略性地位于滑膜表层-深层界面

2、巨噬细胞特征：
通过流式细胞术鉴定出三个不同的巨噬细胞群体：
- LYVE1+CX3CR1+巨噬细胞
- MHCII+CD11c+巨噬细胞
- MHCII+CD11c-巨噬细胞

每个群体都表现出独特的分布模式和功能特征：
- LYVE1+CX3CR1+巨噬细胞负责协调中性粒细胞募集并活化痛觉神经元(nociceptor neurons)
- MHCII+CD11c+和MHCII+CD11c-巨噬细胞在PV1+毛细血管周围形成保护性群体

3、神经元-巨噬细胞相互作用：
- 发现了痛觉神经元和巨噬细胞之间的新型相互作用
- LYVE1+CX3CR1+巨噬细胞通过IL-1β活化CGRP+神经元
- 神经元分泌的CGRP增强了巨噬细胞在毛细血管周围的聚集

这项研究首次绘制了滑膜免疫监视系统的完整图谱，解释了关节如何响应全身性免疫挑战。巨噬细胞-神经元哨兵单元的发现，使我们对关节炎症和疼痛机制的理解取得了重要进展。

参考文献：Hasegawa, T., Lee, C.Y.C., Hotchen, A.J. et al. Macrophages and nociceptor neurons form a sentinel unit around fenestrated capillaries to defend the synovium from circulating immune challenge. Nat Immunol 25, 2270–2283 (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-02011-8