冷凝集素介导的自免溶贫之发病机制到靶向疗法的全面解析

niwanmao

冷凝集素介导的自身免疫性溶血性贫血（cAIHA）占所有自身免疫性溶血的25-30%，可分为原发性冷凝集素病（CAD）和继发性冷凝集素综合征（CAS）。

CAD是一种克隆性B细胞淋巴增殖性疾病，而CAS常继发于感染（如肺炎支原体、EB病毒）或恶性肿瘤。两者均通过经典补体通路介导溶血，但治疗策略差异显著。

免疫发病机制：冷凝集素的起源与补体激活的关键作用  
1、冷凝集素的分子特性  
- 85%的CAD患者冷凝集素由IGHV4-34基因编码，靶向红细胞I/i抗原（抗I占多数），效价中位数512（范围16-819200），最高报道达1.68亿。  
- 热振幅（TA）决定致病性：TA>28-30°C时，寒冷暴露即可引发凝集与补体活化。  

2、补体激活与溶血模式  
- 经典补体通路是核心：C1q结合抗原抗体复合物后，生成C3转化酶，导致C3b沉积于红细胞表面，引发肝内单核吞噬系统介导的血管外溶血（主要机制）。  
- 终末补体通路（MAC复合物）激活较少，但严重病例可出现血管内溶血（15%患者出现血红蛋白尿）。  

3、骨髓病理特征  
- 54例CAD患者骨髓活检显示，淋巴样浸润占骨小梁间区域的5-80%（中位10%），呈结节状B细胞聚集，与边缘区淋巴瘤（MZL）形态相似但无髓外病变。  
- 基因突变分析发现，69%患者存在KMT2D突变，31%存在CARD11突变，提示NF-κB通路异常激活。

冷凝集素性贫血与炎症的复杂交互
1、炎症对溶血的促进作用  
- 急性期反应（如感染、创伤）可升高补体蛋白水平（如C4），加剧溶血。40-70%的CAD患者感染后出现“反常溶血”。  
- C3a和C5a等过敏毒素释放与疲劳、血栓风险相关（CAD患者C4中位值0.07 g/L，低于正常范围0.13-0.32 g/L）。  

2、感染相关CAS的特殊性  
- 肺炎支原体感染后CAS中，抗I型IgM冷凝集素为多克隆；EB病毒则与抗i型IgG/IgM相关，溶血多呈自限性（4-6周缓解）。  

治疗进展：从B细胞靶向到补体精准调控
1、传统治疗的局限性  
- 糖皮质激素有效率<20%，脾切除术无效（因为肝脏是主要溶血场所）。  

2、B细胞靶向疗法  
- 利妥昔单抗单药：有效率约50%，中位缓解期11个月，但完全缓解（CR）罕见。  
- 联合化疗：  

• 利妥昔单抗+氟达拉滨：总缓解率76%（CR 21%），中位缓解期66个月，但59%患者发生感染。  
• 利妥昔单抗+苯达莫司汀：45例患者中71%缓解（CR 40%，部分缓解31%），32个月后90%仍维持缓解。  
  

3、补体抑制剂
- Sutimlimab（抗C1s单抗）：  

• III期临床试验（CARDINAL）显示，6周内血红蛋白中位数升高3.9 g/dL，所有输血依赖患者脱离输血，溶血标志物（胆红素、LDH）24小时内正常化。  
  

- Eculizumab（抗C5单抗）：对血管内溶血有效，但无法阻断C3b介导的血管外溶血，适用场景有限。  
- Pegcetacoplan（C3抑制剂）：早期试验显示对AIHA有效，需关注感染风险（目前未显著增加）。  

4、CAS的治疗策略  

• 感染相关CAS以支持治疗为主，重症可短期使用补体抑制剂（证据有限）。恶性肿瘤相关CAS需针对原发病治疗。
  

目前，B细胞靶向与补体抑制的联合应用可能是最佳策略。例如，Sutimlimab快速控制溶血后序贯苯达莫司汀清除克隆性B细胞。此外，BTK抑制剂（如伊布替尼）的个案成功提示新靶点也有一定治疗潜力。随着补体药物研发加速，冷凝集素性贫血有望从“难治”迈向“可控”。

参考文献：Berentsen S. New Insights in the Pathogenesis and Therapy of Cold Agglutinin-Mediated Autoimmune Hemolytic Anemia. Front Immunol. 2020;11:590. Published 2020 Apr 7. doi:10.3389/fimmu.2020.00590