为何免疫治疗在骨髓瘤中屡屡受挫？骨髓内BoL可能是关键

niwanmao

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，尽管新疗法不断涌现，多数患者仍面临复发和耐药困境。

传统观点认为，骨髓（BM）是MM细胞的主要巢穴，但约15-20%的新诊断患者会出现突破性病变（Breakout Lesions, BoL），即肿瘤细胞突破骨皮质形成软组织肿块。

这种病变为何更具侵袭性？其微环境有何独特之处？德国海德堡大学团队在2月7日发表在Sci. Immunol.的文章中，通过单细胞测序、空间多组学和影像技术，首次揭示了BoL作为肿瘤-免疫共进化“热点战区”的关键作用。


BoL的细胞生态系统：浆细胞“堡垒”与免疫荒漠
研究人员分析了16例新诊断MM患者的54份样本（包括骨髓、外周血、骨髓内病灶和BoL），发现：  
- BoL的浆细胞占比高达89.8%（范围54.7-98.2%），远高于骨髓内病灶。
- 肿瘤微环境（TME）中，间质干细胞和内皮细胞比例显著升高，造血干细胞减少，提示BoL的基质高度血管化但造血功能低下。  
- NK细胞表型重塑：CD56高表达（CD56^bright）的NK细胞比例升高，且CXCR4表达下调，提示其迁移能力改变。  



免疫耗竭与克隆扩增
通过T细胞特异性流式组合和单细胞TCR测序，团队发现BoL中存在独特的TCR组成：  
- 耗竭型CD8+T细胞特别多：CD39⁺/PD-1⁺ CD8 T细胞几乎仅见于BoL，且高表达CTLA4、LAG3等免疫检查点分子。  
- TCR多样性降低：BoL的TCR Chao1指数较配对骨髓样本显著下降（P=0.04），提示抗原驱动下的克隆扩增。  
- 两名患者的BoL中，90%以上的耗竭T细胞为局部特异性克隆，且未在骨髓中检出。  

空间异质性：基因组进化与免疫应答的“猫鼠游戏”
为了解析BoL内部的动态变化，团队对患者P02的病灶进行16区空间解析：  
- 肿瘤亚克隆分界：全基因组测序（WGS）发现BoL内存在两条进化分支（如KRAS^G12D和TP53^T284I突变），分别主导不同区域。  
- T细胞克隆空间隔离：TCR克隆#3富集于KRAS突变区，而克隆#2和#14则与TP53突变区共存，提示肿瘤基因组异质性驱动了适应性免疫应答。  

“免疫岛”结构：血管旁的攻防前线
多重荧光成像显示，BoL的病理结构呈现独特分域：  
- 免疫岛（Immune Islands）：以CD8 T细胞、cDC1（传统1型树突细胞）和血管为中心，周围环绕浆细胞主导区。  
- 细胞邻域分析：免疫岛内T细胞与cDC1紧密相邻，而M2样巨噬细胞和CD56^bright NK细胞可浸润至肿瘤密集区。  
- 在21例BoL样本中，9例存在明确免疫岛，其大小和组成具有患者间异质性，但核心特征保守。  


临床启示：为何免疫治疗在骨髓瘤中屡屡受挫？
本研究揭示了BoL作为免疫编辑“热点”的三大机制：  
1. 免疫豁免区：浆细胞密集区域形成“冷肿瘤”屏障，限制T细胞浸润。  
2. 局部耗竭：抗原持续暴露导致T细胞功能耗竭，PD-1抑制剂可能仅对免疫岛局部起效。  
3. 进化逃逸：肿瘤亚克隆的空间分化迫使免疫系统“多线作战”，加速耐药。  

这些发现解释了为何靶向BCMA的CAR-T或双抗疗法对髓外病变（EMD）效果不佳，并为联合干预（如血管正常化+免疫激活）提供了新思路。


参考文献 ：Lutz et al., Sci. Immunol. 10, eadp6667 (2025) | DOI: 10.1126/sciimmunol.adp6667