肿瘤中的“叛徒”Treg细胞如何抑制免疫攻击？双重机制在起作用

niwanmao

在肿瘤微环境中，调节性T细胞（Tregs）长期被视为抗肿瘤免疫的“绊脚石”。尽管已知Tregs抑制免疫反应，但其具体机制尚不明确。Noyes D等人通过小鼠模型和患者样本，系统揭示了Tregs通过双重机制（抑制共刺激信号、剥夺IL-2）导致CD8+ T细胞功能障碍和克隆多样性受限，并提出新型联合疗法。=

Tregs增多与CD8+ T细胞功能障碍直接相关
- 与肿瘤进展：在黑色素瘤和肺腺癌小鼠模型中，Tregs在肿瘤中的比例随疾病进展显著升高。例如，晚期黑色素瘤中Tregs占CD4+ T细胞的30%，而早期仅为10%。

- 抑制性受体上调：伴随Tregs增加，肿瘤浸润CD8+ T细胞高表达PD-1、TIGIT和BTLA。晚期肿瘤中，PD-1阳性CD8+ T细胞比例高达80%，而早期仅为20%。

- 功能受损：晚期肿瘤的CD8+ T细胞分泌IFN-γ和TNF-α的能力显著下降。例如，IFN-γ分泌比例从早期的60%降至晚期的20%。


耗竭Tregs可逆转CD8+ T细胞衰竭
- 实验设计：使用Foxp3DTR小鼠（Tregs可被白喉毒素特异性清除），在黑色素瘤模型中耗竭Tregs。
- 表型逆转：Tregs耗竭后，CD8+ T细胞的PD-1、TIGIT和BTLA表达降低50%以上，且IFN-γ分泌能力恢复至接近正常水平。
- 功能验证：在肺腺癌模型中，过继转移Tregs会加剧CD8+ T细胞功能障碍，而使用溴结构域抑制剂JQ1（减少Tregs）可改善这一现象。



Tregs通过CTLA-4限制共刺激信号
- 机制解析：Tregs高表达CTLA-4（晚期肿瘤中CTLA-4表达量是早期的2倍），后者与CD80/CD86结合，阻断CD8+ T细胞所需的共刺激信号。
- 体外验证：在OVA抗原特异性T细胞共培养实验中，Tregs的存在诱导CD8+ T细胞表达PD-1，而抗CTLA-4抗体可阻断此效应。
- 遗传学证据：CD86缺陷小鼠的CD8+ T细胞即使无Tregs，仍表现出功能障碍，证实共刺激信号缺失是关键。


Tregs剥夺IL-2导致CD8+ T细胞克隆多样性受限
- IL-2水平动态变化：晚期肿瘤中IL-2浓度较早期下降70%，且CD8+ T细胞的促凋亡蛋白Bax表达升高，抗凋亡蛋白Bcl-2降低。
- 克隆多样性分析：单细胞TCR测序显示，晚期肿瘤中CD8+ T细胞克隆多样性显著降低（Simpson克隆性评分从早期的0.2升至0.6），而耗竭Tregs或补充IL-2可恢复多样性。
- 生存实验：IL-2免疫复合物（IL-2C）联合Tregs耗竭（抗KLRG1抗体+JQ1）使小鼠生存期延长2倍以上。


对免疫治疗的启示
- 局部Tregs耗竭策略：抗KLRG1抗体选择性清除肿瘤内KLRG1+ Tregs（减少50%），JQ1进一步耗竭剩余Tregs。
- 联合疗法效果：JQ1+抗KLRG1+IL-2C治疗组中，肿瘤内CD8/Treg比例提高4倍，CD8+ T细胞的颗粒酶B和IFN-γ分泌能力恢复至80%，肿瘤生长抑制率达90%。


参考文献：Noyes D, Bag A, Oseni S, et al. Tumor-associated Tregs obstruct antitumor immunity by promoting T cell dysfunction and restricting clonal diversity in tumor-infiltrating CD8+ T cells. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e004605. doi:10.1136/jitc-2022-004605