《肿瘤异质性导致AML MRD的漂移》连载2：AML免疫表型的变化

niwanmao

本文由流式中文网编译自《Zeijlemaker W, Gratama JW, Schuurhuis GJ. Tumor Heterogeneity Makes AML a “Moving Target” for Detection of Residual Disease. Cytometry Part B 2014; 86B: 3–14.》

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尽管很多研究已经证实了诱导和巩固治疗后MRD的预后价值，但仍然有部分病人在MRD很低的时候会复发，据研究有20~40％的AML患者在低水平MRD时（3.5×10E-4至5×10E-3之间），发生复发。对此现象，目前有三种解释：
1、免疫表型的灵敏度不够，无法在MRD早期检测到。
尤其是那些快速复发的病人，MRD水平的增高非常快，我们可能刚好在MRD增高前检测，而错过了增高的那一刻。E

2、初发的免疫表型异常消失了。
白血病细胞仍然存在，但其抗原发生了丢失，包括单个抗原丢失和多个抗原同时丢失，造成了假阴性。

3、原有的白血病细胞群体全部消失了，但是出现了新的白血病克隆，导致复发。

免疫表型的改变（抗原丢失或获得）目前还没有统一的定义，许多研究小组都使用不同的截断值定义抗原表达率的改变，大多数都是采用20％作为标准，就是说，从<20%转变为≥20%或相反的变化都被定义为免疫表型改变。有些研究者则对阳性进一步划分为弱表达（20~40％）和阳性（≥40%），例如在Langebrake C, Brinkmann I, Teigler-Schlegel A, Creutzig U, Griesinger F, Puhlmann U, Reinhardt D. Immunophenotypic differences between diagnosis and relapse in childhood AML: Implications for MRD monitoring. Cytometry B Clin Cytom 2005;63B:1–9.中，无论是从阴性转为弱阳性或阳性，还是从弱阳性转为阳性，都定义为表型变化。

尽管大多数研究者均喜欢用截断值来定义阳性比例，但需要认识到该方法的局限性，其中主要的缺点就是如果用了20％的截断值，那么少于20％的肿瘤细胞群体表达该抗原，就会被错定义为阴性，而且有时候整个肿瘤细胞微弱表达某个抗原也容易被误定义为阴性。


抗原表达的降低和丢失
目前对疾病发展和治疗过程中抗原丢失的研究总结如表1所示。总体上说，抗原表达的丢失在AML病人中还是比较常见的，比例大约为5~27％。而且，在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，免疫表型丢失非常频繁。
Baer及其同事将抗原发生降低和丢失的AML分成以下几类：
（1）白血病细胞群体所有干祖细胞标记或髓系标记在诊断和复发时发生丢失或获得。
（2）白血病细胞群相对稳定，只是单个抗原表达发生变化。
（3）以上两种均可发生。

当抗原表达发生明显改变时，就容易导致MRD水平的检测偏低。



表1总结了LAIP稳定性的几项研究，可见LAIP的丢失也可发生，其中一项研究有三例患者出现LAIP丢失，不过其中2例患者还是可以成功检测到MRD，因为他们初发时存在多种LAIP，其中有部分LAIP还是稳定的。
Zeijlemaker等人发现研究的抗原中，有9％可能会发生丢失；其它研究也发现22例患者LAIP发生改变。


抗原表达增高或获得





表2总结了11项关于抗原表达增高或获得的研究。其中一项有12例患者初发检测不到LAIP，这12例患者中的7例在复发时出现了至少一个LAIP表型克隆。研究单个抗原变化的研究，也发现了约6~18％的抗原增加或获得。
抗原的增加和获得可发生了各种标记中，例如CD4、CD7、CD11b、CD13、CD15、HLA-DR、CD34等。
一项对儿童AML的研究发现，儿童患者复发时更容易出现幼稚表型，CD34、CD117的表达增高更常见。
而一项大型研究发现，无论白血病细胞的免疫表型是否发生改变，对其无病生存时间都没有明显影响。


小结：免疫表型改变
尽管抗原表达水平的改变也可能是由于技术原因引起，例如样本制备或分析方法不同，但目前还是认为AML抗原表达的减少、消失、增加、获得等现象还是存在的，并且对MRD结果分析影响较大。目前可用的数据还是有限，有些研究认为CD11b、CD14、CD15的丢失最常见，CD34、CD117的获得最常见。这些结果均提示复发时的表型可能更原始。