这两天刷屏的CD155和TIGIT是什么？

niwanmao

昨天起，奇点网的一篇微信在朋友圈刷屏，里面提到了国际顶级期刊《自然免疫学》上中国科学技术大学田志刚、孙汭（rui）教授课题组的重要研究成果，他们发现：

肿瘤内的NK细胞大多表达TIGIT。
在癌症模型中，大量的细胞毒T细胞和辅助T细胞表达PD-1或CTLA-4，意味着这些T细胞处于耗竭状态，但只有一小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4。大部分NK细胞表达TIGIT，它们产细胞因子能力显著下降，出现凋亡。这说明PD-1抗体或CTLA-4抗体治疗，有可能不能恢复大多数的NK细胞的战斗力。机制就是肿瘤细胞表面的CD155结合TIGIT后，对NK功能产生了抑制。
后来的动物模型发现，即使是没有T细胞，TIGIT抗体仍旧可以逆转NK细胞的耗竭，延缓肿瘤的生长速度，缩小肿瘤的体积。
由于NK细胞识别癌细胞是不依赖于肿瘤抗原的，所以拯救NK细胞很关键，而且有助于重新活化细胞毒T细胞。

对于我们做流式的，有必要了解一下CD155和TIGIT，及时跟上免疫细胞和临床检测的步伐。

CD155

CD155是Nectin样分子家族中的第五个成员，并且起着脊髓灰质炎病毒受体的作用，因此，CD155也被称为necl-5或PVR（脊髓灰质炎病毒受体）。 作为免疫球蛋白样的粘附分子，CD155参与细胞运动、自然杀伤细胞和T细胞介导的免疫。

CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达，但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。 CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移，并与肿瘤进展和预后不良有关。 作为共刺激受体CD226和天然杀伤细胞和T细胞上的共抑制受体TIGIT和CD96的配体，CD155似乎在免疫中发挥双重作用。 然而，最近的一些研究表明CD155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。 总之，CD155可被认为是治疗具有CD155过度表达的肿瘤的目标。
（这些资料，平时可通过公众号菜单“专业功能”→“CD分子查询”，快速查询到）


CD155一旦与NK细胞的TIGIT结合，就可抑制NK细胞功能。

共刺激分子CD226（DNAX辅助分子-1，DNAM-1）主要在T细胞、自然杀伤（NK）细胞、单核细胞和B细胞上表达。 抗CD226单克隆抗体（MAb）可以抑制针对某些肿瘤细胞的T细胞和NK细胞介导的细胞毒性，而对其他细胞的细胞溶解没有影响，这表明CD226诱导的细胞毒性取决于来自肿瘤细胞的特异性配体。 CD226缺陷小鼠已经显示CD226是由来自肿瘤细胞的抗原激活CD8 +细胞毒性T淋巴细胞（CTL）所必需的。CD155和CD112已被确定为CD226的配体。 CD226与CD155 / CD112的相互作用触发NK或T细胞介导的细胞毒性，伴随着细胞因子产生的增加。 进一步的体外研究表明，具有较高CD155表达的肿瘤细胞更易受到CD226诱导的杀伤。此外，CD226已被发现介导NK细胞抑制CD155阳性肿瘤转移。



TIGIT
TIGIT（也称为WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR/nectin家族的成员，是免疫球蛋白超家族的一员。它由胞外免疫球蛋白可变序列（IgV）结构域、1型跨膜结构域和具有典型免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾部（ITT）基序的细胞内结构域组成。

TIGIT最初是在基因组搜索中发现特异性表达于T细胞中的基因，其具有代表潜在抑制性受体的蛋白质结构域结构。

TIGIT的表达严格限制于淋巴细胞，其表达最高的是效应细胞和调节性CD4 + T细胞、滤泡辅助性CD4 + T细胞、效应CD8 + T细胞和自然杀伤细胞（NK）。

分泌蛋白的筛选发现PVR（也称为CD155、Necl5和Tage4）是TIGIT的高亲和力同源受体，随后的实验显示CD112（也称为PVRL2 / Nectin 2）和PVRL3也与TIGIT结合，尽管其亲和力弱得多。



如上图，TIGIT可以在癌症免疫周期的多个步骤中抑制免疫细胞。 从步骤1开始，TIGIT可以抑制NK细胞效应功能，从而防止最初的肿瘤细胞死亡和癌细胞抗原的释放。 在步骤2中，T细胞上的TIGIT可以抑制树突细胞共刺激能力，导致癌症抗原呈递减少和抗炎细胞因子如IL-10增加。 TIGIT还可以在其他细胞如肿瘤细胞上诱导PVR信号传导。 在第3步，TIGIT + Tregs或PVR刺激的骨髓细胞可以抑制CD8 + T细胞效应功能或向CD4 + T细胞极化。 在最后一步，TIGIT可以直接抑制CD8 + T细胞效应功能，或TIGIT + Tregs可以抑制CD8 + T细胞并阻止癌细胞的清除。



参考文献：
Gao J, Zheng Q, Xin N, Wang W, et al. CD155, an onco‐immunologic molecule in human tumors. Cancer Science. 2017;108(10):1934-1938. doi:10.1111/cas.13324.
Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28. doi: 10.1016/j.it.2016.10.002.