从免疫学角度科学分析疟疾治疗癌症的新闻

niwanmao

过年期间，一篇《疟原虫：以前差点要了康熙的命，现在却能“以毒攻毒”治疗癌症》的媒体文章刷屏朋友圈，这篇文章是研究者中科院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员在SELF格致论道讲坛上的讲话内容，合作团队是钟南山院士团队，有ClinicalTrial的注册（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02786589），有图、有表，看着还行，不过随之质疑声四起，有说造假的，有批评违反人道的。
通过搜索，发现这事其实并不是新闻，而是从2017～2018年就出现过的旧闻：


这次刚好是陈小平研究员在讲坛上讲的时候，再次得到了宣传，而这个ClinicalTrial的Sponsor是广州中科蓝华公司，所以整个事情可能有商业味道在里面，但并不能因此而直接否定。


科学本就有争议，很正常，但对于我们医学人，应该是从原始数据去看，从原理层面去理解这件事情，而不能人云亦云。流式中文网对此事的看法概括为以下几点：

1、受控的人疟疾感染确实可以导致固有淋巴细胞的长期变化
从原理上来说，2017年七月份免疫学权威杂志J Immunol有文章证实可控的疟疾感染，能引起MAIT细胞先低后高，到感染后168天时高于治疗前水平，而NK细胞却降低后，只能缓慢回升，并且回不到治疗前水平，iNKT细胞基本稳定。检测表面活化分子和细胞因子分泌，提示细胞功能均未受影响。


这里，我们做流式就需要学习一下这篇文章分析这几类免疫细胞的设门方法，首先依然传统的去除粘连体、去死细胞、圈淋巴（作者在这几步的图片标识上标错了，没想到这份大杂志也没有好好审图），接着就是分别按照CD3＋和CD56＋逐级往下分出CD4＋T、CD4＋iNKT、CD8+T、CD8＋ MAIT、CD4－CD8－T、总MAIT、NK等亚群：


Mpina M, Maurice NJ, Yajima M, et al. Controlled Human Malaria Infection Leads to Long-Lasting Changes in Innate and Innate-like Lymphocyte Populations. J Immunol. 2017 Jul 1;199(1):107-118. doi: 10.4049/jimmunol.1601989.

2、动物实验，有一定效果
陈小平在Oncotarget. 2017 Apr 11; 8(15): 24785–24796.（去年开始不被SCI收录了）发表的文章《Plasmodium parasite as an effective hepatocellular carcinoma antigen glypican-3 delivery vector》构建了表达鼠GPC3蛋白（Py-GPC3，GPC3蛋白是肝癌较特异的蛋白）的疟原虫，并检测了其在高表达GPC3蛋白的鼠肝癌模型中的治疗效力，同时以RBC和Py-WT（无GPC3蛋白）作为对照，发现Py-GPC3明显增加血清Th1相关细胞因子（如IL-2、IFN-γ和TNF-α）的浓度，增加CD8α+树突状细胞（DC）亚群亚群，并且DC的CD80和CD86分子表达更高，见下图，不过老实说，我个人总觉得从流式数据看，实际上Py-GPC3和Py-WT之间差别不明显，只是统计学上可能恰好能算出有差异：


3、以疟原虫治疗癌症是否合适？未来应该怎么做才对？
给病人注射疟原虫，即使有疟疾特效药物做保障，但实际上也是像一颗炸弹似的，存在较大的不可控性，不说效果，还存在通过蚊子传染其它人的风险。实际上，即使把这些风险因素控制住了，这个研究还是粗放型的，有点像我们传统医学中发现某味中药有效果，就直接把这味中药拿来吃，而不顾其它成份的毒性。
疟疾也一样，如果你发现了疟原虫可提高MAIT细胞数量，促进Th1样细胞因子和DC功能，那么接下来应该是深入研究疟疾哪一种蛋白分子影响这样免疫反应，然后将其用基因技术克隆出来，既能达到相同的疗效，又避免疟原虫引起的传染性。这才是精准医学应该做的事情。
我说上面这段话并非无稽之谈，2017年European Urology上刊登了一篇文章，研究人员从疟原虫体内分离出一种称为VAR2CSA的蛋白质，通过对VAR2SCA进行结构改造添加细胞毒性药物，研究人员发现，这种疟疾蛋白质药物组合显著延长了对顺铂化疗完全耐药的高度侵袭性膀胱癌小鼠的生存期。接受治疗的动物80%在70天之后仍旧存活，而在三个不同的对照组的其他动物全部死于膀胱癌（引自：意外发现！疟原虫体内的神奇蛋白竟可对抗100多种癌细胞 | 奇点猛科技。原文：Seiler R, Oo H Z, Tortora D, et al. An Oncofetal Glycosaminoglycan Modification Provides Therapeutic Access to Cisplatin-resistant Bladder Cancer[J]. European Urology, 2017.）

最后，我们总结一下这篇新闻，不是假新闻，但不要过于期待，疟原虫能引起人体固有免疫细胞长期变化，在动物实验有一定效果，但差异不够显著，人体实验数据不够充分，目前国内这项研究还不够精细，基础研究有点薄弱。人类治疗癌症，进展很迅速，但对每一样进步，都需要理性去认识，学习里面的新东西，继续创新。

winsotn

谢谢倪老师，学习了

heiyeyezi

谢谢倪老师了

pcp1987

谢谢倪老师的分析

bennyg

这个厉害，倪老师不知道关不关心segmented filamentous bacteria，我准备研究它在肿瘤免疫治疗的作用，您看看有没有前景

niwanmao

bennyg 发表于 2019-6-4 14:44
这个厉害，倪老师不知道关不关心segmented filamentous bacteria，我准备研究它在肿瘤免疫治疗的作用，您看 ...

肠道菌群的平衡，会对免疫系统有很强的调节作用，从而影响到肿瘤免疫，这是有前景的，但不是一种细菌可以决定的。