VISTA是初始T细胞休眠和外周耐受性的检查点调节因子

niwanmao

克隆选择理论（CST）的中心宗旨是适应性免疫的基石，它指出，初始T细胞是根据对抗原的特异性来选择的，而其余T细胞对抗原挑战仍不可知。 然而，CST理论并未考虑到需要负调控信号来维持未选择的T细胞的休眠，这是维持克隆选择的关键方面。 当遇到自身抗原时，初始T细胞的沉默或耐受性也变得至关重要，只有这样才能禁止自身反应性克隆发挥效应子功能。

含有V型免疫球蛋白结构域的T细胞活化抑制因子（V-type immunoglobulin domaincontaining suppressor of T cell activation，VISTA）是在初始T淋巴细胞上表达的抑制性受体，VISTA的基因缺失在T细胞介导的自身免疫中非常普遍。与迄今为止确定的其他阴性检查点调节因子不同，VISTA在幼稚T细胞上表达，因此有必要研究其在维持初始T细胞休眠和耐受性方面的功能。

Mohamed等人在2020年1月17日Science杂志上发表了一篇文章，结合单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序技术，再结合体内分析，研究了小鼠初始CD4 +（CD44lo CD62Lhi）T细胞的细胞状态表型，发现其中存在多个T细胞亚群存在差异，进一步研究发现，VISTA的敲除会导致初始T细胞亚群的重新分布，其中休眠亚群显著减少而记忆样活化T细胞亚群增多。


图1. VISTA的缺失会降低初始T细胞在转录和表观遗传水平上的休眠表型，从而导致TCR和细胞因子途径的增强。
（左）这种损失破坏了对自身抗原的耐受性诱导，并在激活后赋予了更多的炎症表型。 KLF2/6、BTG1/2、FOXP1和SLFN2是休眠调节因子。 TCF7、BCL2、INFGR1和SLAMF6可以直接记忆T细胞的命运和活动。 IFN-g和CCL5是效应细胞因子。 CD69、CD25和CD40L是激活和共刺激受体。
（右）将VISTA与其他公认的T细胞活化负检查点调节剂整合。 VISTA在初始T细胞上构成性表达，并在强制休眠中起关键作用。 TLA活化后，CTLA-4会在细胞表面短暂表达，并通过限制共同刺激在启动阶段抑制T细胞活化。 PD-1在启动期间稍后表达，并在效应阶段抑制T细胞。

在缺乏内在的VISTA表达的情况下，初始T细胞在表观遗传和转录上更趋向于对TCR和细胞因子刺激产生更强的应答，这为缺乏VISTA时CD44hi CD4 +记忆样T细胞的增多提供了理论基础。

在炎症条件下，抗原特异性T细胞上的VISTA表达降低，休眠作用被消除，使得细胞易于活化。相反，VISTA的激活和抗原暴露能通过增强抗原特异性T细胞的死亡和缺失而增加了耐受诱导，在急性移植物抗宿主病（GVHD）模型中证明了抗VISTA抗体诱导的致耐受性死亡，这就使得供体体内宿主反应性T细胞的缺失，从而带来明显的治疗益处和长期存活。 VISTA-/-T细胞的基因标记与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者的T细胞显著重叠，这表明VISTA可能在抑制T细胞自身免疫反应中起广泛的调节作用。

参考文献：Mohamed A. ElTanbouly. VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. , Science 367, 264 (2020) 17 January 2020
文献全文PDF： VISTA is a checkpoint regulator.pdf (1.27 MB, 下载次数: 0, 售价: 1 流星)

2020-1-20 23:09 上传

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