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轻症或无症状新冠患者恢复期的免疫特征

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发表于 2022-2-16 16:23:10 | 显示全部楼层 |阅读模式

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绝大多数COVID-19个体表现为轻度症状或无症状,但对无症状/轻度疾病恢复期的COVID-19个体的免疫系统状况却知之甚少。西班牙的Sergio Gil-Manso等人对COVID-19康复患者进行了全面的免疫谱分析,并与没有SARS-CoV-2感染的健康人进行比较,识别出了一些免疫特征,可以帮助我们更好地了解SARS-CoV-2感染后的免疫系统,并确定哪些人可能容易再次感染。
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下表概括了COVID-19组(COV组)和健康人(CT组)之间主要的不同免疫细胞群体
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表的上半部分是与CT组相比,COV组的比例或绝对数较低的细胞亚群,而表的下半部分是与CT组相比,COV组的比例或绝对数较高的亚群。左侧列给出了亚群名称和它们最具代表性的标记物。右栏表示在亚群的比例或绝对数方面是否观察到组间差异。

可见,与健康对照组相比,在康复的COVID-19病人中只发现了少数失调的免疫细胞亚群。其中有些不典型的亚群,可能是理解感染的关键,如在 "活的单细胞 "事件门内观察到的双阳性CD14+CD3+亚群,这是一种在免疫系统受到干扰的疾病中描述的T细胞/单核细胞复合物。事实上,Burel JG.等人也证明了在活的单细胞门中观察到T细胞/单核细胞复合体。这些复合体的形成是由于其表面的粘附分子增加,导致T(细胞)和单核细胞亚群之间的粘附常数增加。这些复合体基本上是在活动性肺结核或急性登革热感染的急性阶段观察到的,急性肺结核和登革热与SARS-CoV-2相关的症状有相似之处,这三种病原体也能增加外周细胞因子的水平,如IFN-γ,从而使固有和适应性免疫系统失调。尽管我们没有确定在我们的研究中观察到的CD14+ CD3+亚群是否与这些复合体有关,但能明确的是这些细胞与COVID-19个体既往的免疫系统炎症和失调相关。因此,在SARS-CoV-2感染期间,这种CD14+CD3+亚群可能来自于免疫系统的活化,但其在疾病进展或病毒清除中的作用尚不清楚,需要进一步研究以确定其在再感染保护中可能的意义。

研究中还观察到一个不典型的DC亚群,其特点是HLA-DR和CD11c的低表达、CD1c的中等表达、CD16和CD123高表达。CD123是浆细胞DC的一般标记,而CD1c或CD16是髓样DC的标记。因此,这个亚群呈现出一些DC的特征,但既兼具了pDC和mDC的特征。有学者发现过一个罕见的DC亚群,名为CD16+ slanDC,表型为CD14neg、CD1c+、CD16高表达、HLA-DR低表达的未成熟形式,目前尚无法确定研究中发现的这个不典型DC亚群是否与未成熟的CD16+ slanDC有关,因为CD123的表达以前未报道过。假设研究中的非典型DC亚群与CD16+ DC的前体或不成熟状态有关,那么这种亚群可被认为是促炎性DC亚群,也就可以解释为什么它们在康复的COVID-19患者中出现而在健康人中没有。

CD3+ CD14+和非典型DC亚群的作用尚不清楚,暂不能断定这些亚群是SARS-CoV-2感染后炎症的结果,或者它们在病毒清除过程中是否有帮助。需要进一步的研究来确定它们在再感染、保护或疾病严重性方面的可能意义。

如预期的那样,白细胞、初始、活化和效应(Th1或Th17)CD4+T细胞的比例和绝对计数减少,可能与大多数COVID-19个体和康复者中已经观察到的淋巴细胞减少有关。然而,与CT组相比,COV组的非典型Th1记忆和非典型初始CD8 T细胞(均表达CCR10)的比例较低,除了与淋巴细胞减少有关,可能还有另一个原因,就是这些细胞受到其配体CCL27/CCL28的吸引,迁移到了气道和肺部或其它粘膜组织,造成肺部和其它器官的损伤,从而使得在外周血中的比例降低。

另一个关键的结果是,在感染后10个月后,康复期个体的活化B细胞(CD80+/CD86+)的比例和绝对计数更高。CD80和CD86是初始B细胞在受刺激后表达的两个标记物,CD80与促炎细胞因子的刺激有关,而CD86可能在APC中通过抗炎细胞因子发挥保护作用。更重要的是,CD86在I型IFN刺激后在淋巴结边缘区高度表达,可以促进自身免疫反应并参与CD4 T细胞的共刺激。因此,应研究恢复的COVID-19中的CD80+和CD86+B细胞的水平,以确定这些细胞在保护个体免受再感染方面是否有作用。

在总的B细胞亚群中,PD-1+浆母细胞和浆细胞在康复的COVID-19个体中增高。浆母细胞是浆细胞的前体亚群,可分泌大量抗体。在COVID-19个体中已经观察到非典型记忆B细胞和浆细胞的数量增加。在本研究中,产生免疫球蛋白的亚群高水平地表达了免疫调节标志物PD-1+,目前还不清楚这些PD-1+浆细胞/浆液细胞是否能产生持续水平的抗SARS-CoV-2免疫球蛋白,有必要进一步研究PD-1+浆母细胞长期的保护作用。

FoDC是非迁移性DC亚型,一般在次级淋巴结中发现。功能性GC的形成需要一个由不同种类的白细胞组成的架构,特别是foDC。FoDC在形成生发中心(GC)后介入特定的B细胞反应生成,B细胞在这里分化成浆细胞,产生保护性的高亲和力抗体。foDC可能有助于对病原体的有效免疫反应。与健康对照组相比,COVID-19康复者的外周血中的循环foDC比例更高。

Tfh对于生发中心的形成,以及调节和B细胞分化为高亲和力抗体的浆细胞生产者也是必不可少的。ICOS和PD-1的表达指向活化的cTfh细胞,并在调节生发中心的形成、B细胞的存活和B细胞分化为长寿的浆细胞方面起着重要作用。SARS-CoV-2感染后,会产生S特异性抗体、记忆B细胞和cTfh细胞。康复者中存在的ICOS+PD-1+ cTfh亚群与中和抗体滴度的产生有关,这可能表明抗体滴度的持久性是由于cTfh细胞等的作用。抗SARS-CoV-2-S IgG滴度在SARS-CoV-2感染后可持续12个月,且至少6个月伴随cTfh细胞增高。

了解这些罕见群体(双阳性CD3+ CD14+、CCR10-Th1/CCR10-CD8+ T细胞和非典型DC)的功能,并进行功能检测或深度测序,以研究它们在SARS-CoV-2感染后康复期个体中的意义,很有必要。需要进一步的研究来确定循环中的foDC和Tfh在SARS-CoV-2感染期间和之后的确切作用,而评估GC和foDC在淋巴器官中的存在是非常可取的,因为GC的形成对于长寿的记忆或高亲和力的B细胞是至关重要的。



References
Gil-Manso, Sergio et al. “Comprehensive Flow Cytometry Profiling of the Immune System in COVID-19 Convalescent Individuals.” Frontiers in immunology vol. 12 793142. 6 Jan. 2022, doi:10.3389/fimmu.2021.793142: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8771913/
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