肥胖与巨噬细胞

niwanmao

脂肪组织的过度积累，通常被称为肥胖，已成为全世界与健康相关的主要问题之一（Haslam 和 James，2005）。 肥胖是一种复杂的疾病（Ghosh 和 Bouchard，2017）。 然而，它在大多数情况下的发生是可以预防的。 久坐不动的生活方式和精细加工的高热量食物为肥胖症的流行创造了有利条件。
肥胖及其密切相关的合并症（如抑郁症、2 型糖尿病、心血管疾病和某些癌症）给全世界造成了巨大的经济负担（Hruby 和 Hu，2015）。因此，需要寻找肥胖的原因就很有必要（Ghosh 和 Bouchard，2017）。十多年前，发现了肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 在肥胖小鼠的脂肪器官中过度表达，揭示了肥胖、糖尿病和炎症之间的明确联系（Hotamisligil 等，1993）。据报道，脂肪组织 (AT) 中增加的 TNF-α 水平通过胰岛素受体底物1的丝氨酸磷酸化促进胰岛素抵抗（Hotamisligil 等，1996）。然而，最终将 TNF-α 细胞因子的上调与肥胖小鼠 AT 中巨噬细胞的积累联系起来花了多年时间（Weisberg 等，2003）。自从发现脂肪组织巨噬细胞 (ATM) 在健康脂肪组织中的作用以及它们与肥胖的相关性以来，人们已经广泛研究了这些细胞的炎症表型。下面我们来看一下不同的 ATM 群体，以及它们在肥胖时如何受到调节。

肥胖期间脂肪和交感神经中巨噬细胞的起源
1968，Ralph van Furth 和 Zanvil Cohn 证明巨噬细胞起源于循环单核细胞池，这些单核细胞来源于骨髓（van Furth 和 Cohn，1968）。 将这些研究扩展到其他巨噬细胞群建立了单核吞噬细胞系统的框架，认为其中所有巨噬细胞均源自血液单核细胞（van Furth 等，1972）。
一些小组通过组织中的巨噬细胞增殖能力（Sawyer 等，1982）以及在原始造血开始之前胚胎中巨噬细胞的存在等证据来反驳该模型（Naito 等，1996）。 然而，当时没有足够的工具来彻底驳斥单核吞噬细胞模型。 新技术表明，并非所有组织驻留巨噬细胞都源自单核细胞（Gautier 和 Yvan-Charvet，2014；Gomez Perdiguero 等，2015；Schulz 等，2012）。
所有上述研究都描述了稳定状态下常驻巨噬细胞的起源，但并未解决炎症期间发生的情况。
先前报道急性炎症会驱动循环中的单核细胞替换组织驻留的吞噬细胞（Epelman等，2014）。在肥胖症中，AT的慢性低度炎症是细胞功能障碍的基础，巨噬细胞积累被认为在其中起核心作用（Mathis，2013；Weisberg等，2003）。最初尝试改善肥胖的重点是减少单核细胞向 AT 的募集。 CCR2 通过调节单核细胞和巨噬细胞趋化性在肥胖期间的巨噬细胞募集中发挥重要作用（Weisberg 等，2006）。缺乏 CCR2 的小鼠免受饮食诱导的肥胖，并表现出改善的胰岛素敏感性（Weisberg 等，2006）。此外，MCP1的消耗超过了胰岛素抵抗，并减少了巨噬细胞对高脂饮食 (HFD) 喂养的小鼠 AT 的浸润 (Kanda et al., 2006)。另一项证据表明，在已经肥胖的小鼠中，氯膦酸盐脂质体介导的巨噬细胞缺失改善了全身葡萄糖和胰岛素维持（Feng et al., 2011）。最后，在 2014，Myriam Aouadi 及其同事证明，单核细胞募集（这在很大程度上有助于 AT 中巨噬细胞数量的增加）并不是唯一起作用的过程（Amano 等，2014）。 AT 内巨噬细胞的局部增殖在肥胖期间显著上调，MCP-1 可能是增殖的触发因素（Amano 等，2014）。
除巨噬细胞募集之外，肥胖引起的 AT 炎症优先影响脂肪内的交感神经纤维，并且与 SAM 的积累密切相关（Pirzgalska 等，2017）。尽管巨噬细胞的增殖推动了肥胖小鼠 AT 中巨噬细胞数量的增加，但脂肪器官内的神经纤维并非如此（Amano等，2014；Pirzgalska等，2017）。肥胖并没有显著增加神经纤维中 Ki67+ SAM 的百分比，因此表明肥胖引发的单核细胞募集是交感神经束中巨噬细胞过度积累的主要因素（Pirzgalska等, 2017)。脂肪中 SAM 数量的上调是肥胖发作的原因还是继发性仍有待确定。


肥胖期间的巨噬细胞炎症特征：ATM 与 SAM
瘦小鼠的脂肪组织主要由 M2 样巨噬细胞组成，以 CD11b、F4/80、CD301 和 CD206 的表达为特征。 M2 样巨噬细胞有助于 AT 稳态和胰岛素敏感性（Odegaard 等，2007；Olefsky 和 ​​Glass，2010）。在这方面，IL-4 在瘦小鼠的 AT 中高度表达，并介导 ATM 的替代激活状态 (Wu et al., 2011)。此外，IL-4 刺激过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ) 在巨噬细胞的表达，这是一种参与脂肪酸储存、脂肪细胞分化和葡萄糖稳态的配体依赖性核受体 (Huang et al., 1999; Lehmann等，1995；Tontonoz等，1994）。 PPAR-γ 在巨噬细胞内被特异性破坏被，会削弱巨噬细胞的替代激活并导致葡萄糖不耐受（Hevener等，2007；Odegaard等，2007）。这些结果突出了脂质代谢在巨噬细胞活化中的重要性。
然而，来自肥胖小鼠的脂肪组织主要由 M1 样巨噬细胞组成。M1主要分泌促炎因子，例如 TNFα、IL-6 和一氧化氮 (NO) (Lumeng et al., 2007)。Osborn 和 Olefsky 描述了一个模型，认为M1 样或经典的巨噬细胞激活是由肥胖发作时脂肪细胞释放的脂质触发的（Osborn 和 Olefsky，2012）。然而，这一想法在2013年受到了 ATM 以独立于经典极化的方式缓冲过量脂质的证据的挑战（Xu et al., 2013）。在这方面，ATM 在肥胖期间所经历的组织特异性改变是一个需要明确的点。
然而，有几条证据支持巨噬细胞的经典激活在这种复杂疾病的发病中起作用的观点：

• 来自肥胖小鼠的 ATM 表达 CD11c 并产生高水平的促炎细胞因子，进而导致胰岛素抵抗的发展（Patsouris 等，2008）。
• CD11c 阳性 ATM 是人类肥胖症中炎症和胰岛素抵抗的标志（Wentworth等，2010）。相反，CD11c 阳性细胞的选择性减少，降低了肥胖小鼠的局部和全身促炎标志物水平，并使胰岛素敏感性正常化（Patsouris 等，2008）。最近的研究表明，CD11c 阳性巨噬细胞是单核细胞衍生的，而不是长寿命的自我更新巨噬细胞，因此表明募集的单核细胞是参与其中的（O'Koren 等，2016）。

JNK1 是炎症反应的协调因子，当血清 FFA 水平升高时会被激活（Jaeschke 和 Davis，2007）。 在高脂饮食 (HFD)喂养后，JNK1 在小鼠巨噬细胞中被上调（基因和蛋白质）（Han等，2013）。 JNK1 的巨噬细胞特异性消融导致与肥胖相关的 ATM 浸润减少并保护小鼠免受胰岛素抵抗（Han et al., 2013）。 这些结果进一步强调了巨噬细胞介导的炎症反应在肥胖背景下的重要性。
众所周知，营养过剩会引发脂肪组织（AT）以及其他代谢组织（如肌肉或肝脏）的炎症反应（Schenk等，2008）。事实上，慢性营养过剩导致AT增多和炎症分子如 TNF-α、IL-6、转化生长因子 (TGF)-b1 和单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1 的产生增加，其中一些促炎分子与肥胖相关的胰岛素抵抗的发展有关（Fried等，1998；Hotamisligil等，1993；Perreault 和 Marette，2001；Samad等，1997；Sartipy 和 Loskutoff，2003） .重要的是，许多这些分子主要由 AT 中的巨噬细胞产生（Weisberg等，2003；Xu等，2003）。随着肥胖的进展，AT 中缺乏新生血管生成会导致缺氧并通过诱导脂肪细胞内质网 (ER) 应激影响脂肪因子的产生（Hosogai 等，2007）。同时，促炎程序在代谢组织内传播，并导致细胞自主胰岛素抵抗（Ye，2009）。此外，肝脏和肌肉中脂肪酸代谢的改变也有助于胰岛素抵抗的发展（Sears 和 Perry，2015）。鉴于与肥胖相关的胰岛素抵抗的发展所涉及的因素的数量，很难确定 ATM 中与肥胖相关的炎症信号在多大程度上在全身代谢中发挥作用。在这种情况下，氯膦酸盐脂质体介导的巨噬细胞缺失被证明可以减少内脏脂肪中 ATM 的数量并改善肥胖小鼠的代谢特征（Feng 等，2011），作者将这种有益表型归因于 ATM 的消耗（Feng等，2011）。
迄今为止，解决 ATM 在全身代谢和胰岛素抵抗中的作用的最有力的研究是使用葡聚糖封装的 RNAi 颗粒 (GeRP) 的基因沉默方法 (Aouadi et al., 2013)。 GeRP可实现体内巨噬细胞特异性 RNAi 递送和随后的基因沉默（Aouadi等，2009；Tesz等，2011）。 通过使用这种方法来减少 ATM 中特异性炎症分子（TNF-α 或骨桥蛋白）的产生，表明可以全身性地改善葡萄糖耐量。 该结果强调了胰岛素抵抗与内脏脂肪组织中巨噬细胞产生的细胞因子之间的直接联系（Aouadi 等，2013）。
尽管肥胖会导致外周组织（Schenk等，2008 年）和中枢神经系统（Thaler等，2012 年）发炎，但最近发现肥胖症也会引发AT 交感神经纤维局部炎症反应。研究表明，肥胖与 ATM 和 SAM 表达的更高水平的促炎细胞因子相关（Pirzgalska 等，2017），但同时提示了两个关键问题：
1) 影响这些细胞炎症特征的因素是什么；
2) 靶向 SAM 和 ATM 中的炎症通路是否会改善与肥胖相关的炎症。
这两个问题的答案可能会导致对肥胖患者的 AT 炎症进行更好的临床管理。关于第一个问题，探索的一种可能性是脂质超载和 AT 缺氧的结合直接改变了 ATM 和 SAM 的代谢程序（Hosogai 等，2007；Olefsky 和 ​​Glass，2010），这种改变会导致这些细胞中促炎细胞因子水平升高（Hosogai 等，2007；Olefsky 和 ​​Glass，2010）。另一种可能性是脂肪中交感神经元的持续刺激（以调节脂肪量）直接激活 SAM 中的炎症通路。反过来，这些细胞将与 ATM 通信并激活它们各自的促炎特征。这一假设得到了证据的支持，表明激活的交感神经元不仅释放去甲肾上腺素 (NE)，还释放三磷酸腺苷 (ATP) (Kennedy et al., 1996)。值得注意的是，ATP 是巨噬细胞中 NLRP3 炎性体复合物的有效激活剂（Jo et al., 2016）。未来的研究对于确定肥胖期间巨噬细胞极化背后的因果因素是必要的。


脂肪组织中的神经免疫串扰（crosstalk）
脂肪组织的稳态由神经内分泌回路控制，其中瘦素作用于下丘脑和大脑其他部位的神经回路，以调节食物摄入和外周代谢（弗里德曼和哈拉斯，1998）。直到最近，遗传工具的进步才使得研究周围神经系统中的神经元活动成为可能，并为研究神经免疫相互作用开辟了新途径（Gabanyi等，2016；Montgomery等，2016）。
光遗传学就是这样一种方法，因为它允许对神经元进行细胞特异性刺激（Domingos et al., 2011）。该技术的一个关键优势在于无需靶向神经元细胞体即可探测轴突投射，现在可以专门针对周围神经系统（Petreanu 等，2007；Vrontou 等，2013；Zeng等，2015）。我们从 2015 年开始的研究表明，瘦素通过 AT 中的交感神经轴突起作用，选择性刺激脂肪中的交感神经元足以驱动脂肪分解（Zeng等，2015 年）。通过利用光遗传学选择性激活神经元，也可以直接读出神经免疫反应（Pirzgalska 等，2017）。据报道，与交感神经元相关的离散巨噬细胞群在刺激表达视紫红质通道的去甲肾上腺素能神经元后上调促炎细胞因子（如 TNFa 和 IL-1）的表达（Pirzgalska等，2017 ）。如前所述，交感神经元刺激对巨噬细胞的影响可能不仅反映了 NE 的作用，还反映了 ATP 的作用（Kennedy 等，1996）。未来的研究可能会验证这种技术在糖尿病、肥胖或心血管功能障碍等疾病中的转化潜力。


巨噬细胞和去甲肾上腺素稳态：ATM 与 SAM
从历史上看，脂肪细胞被分成白色脂肪(WAT)和棕色脂肪(BAT)。
与专门储存脂肪的 WAT 不同，BAT能够将累积的化学能转化为热量的机制，因此在热量的产生（产热）中发挥着重要作用（Cannon 和 Nedergaard，2004 ；Fedorenko 等，2012 ）。 BAT 的体温调节特性长期以来在啮齿动物、小型哺乳动物（Golozoubova 等，2006）和人类婴儿中得到了认可。然而，直到最近才在成年人身上检测到功能性 BAT（Enerbäck，2010）。功能性人BAT以及利用增加能量消耗的可能性，为能量失衡和肥胖的研究开辟了全新的途径。
2011 年的一项研究，该研究表明抗炎 ATM 在低温刺激时会产生神经递质 NE（Nguyen 等，2011）。巨噬细胞介导的 NE 产生可促进 AT 的产热和棕色脂肪变（Nguyen 等，2011）。然而，几年后，其他团体报告称，ATM 不具备NE生成的生物合成机制，因此与前一个模型相矛盾（Fischer等，2017；Reitman，2017；Spadaro等，2017）。进一步研究发现，与脂肪中交感神经元直接接触的 SAM，分别通过去甲肾上腺素转运蛋白 (SLC6A2) 和单胺氧化酶-A (MAO-A) 的表达具有 NE摄取和分解代谢的机制 (Bradley ，2017 年；Pirzgalska等，2017 年）。从遗传肥胖的瘦素缺陷小鼠中删除 SAM 中的 SLC6A2 可改善该小鼠模型中的产热能力和脂肪氧化（Pirzgalska等，2017）。此外，巨噬细胞介导的 NE 降解被认为是衰老过程中脂肪分解受损的原因（Camell 等，2017），从而证实了一个模型，说明慢性低度炎症驱动巨噬细胞在脂肪中的积累，并与 NE 可用性降低相关。

结论和未来展望

图. 肥胖期间脂肪组织的神经免疫调节。
SAM，交感神经元相关巨噬细胞； ATM，脂肪组织巨噬细胞； NE，去甲肾上腺素； Slc6a2，去甲肾上腺素转运体； MAOa，单胺氧化酶A。


加强脂肪组织（AT）生物学的知识，对于进一步了解 ATM 的核心功能至关重要（Pirzgalska等，2017；Rosen 和 Spiegelman，2014；Wolf等，2017；Zeng等，2015）。在这方面，了解不同脂肪中 AT 常驻巨噬细胞的关键遗传特征以及它们在肥胖期间如何变化将是一项重要挑战。探索这些程序可能会进一步了解 ATM 在肥胖期间是如何被调节的，以及特定的分子途径是否对来自不同脂肪的巨噬细胞是共同的。未来针对肥胖治疗临床可行性比较大的方向是针对巨噬细胞中的 NE 降解途径。未来可针对 SAM 或其他 AT 巨噬细胞中的特定分子程序开发对应的调节药物，验证其是否可以对肥胖患者产生治疗益处。

信源：Pirzgalska RM, Domingos AI. Macrophages in obesity. Cell Immunol. 2018;330:183-187. doi:10.1016/j.cellimm.2018.04.014

胖XU

最近刚好在看相关研究，这分享简直就是一个现成的总结。

niwanmao

胖XU 发表于 2022-5-31 09:51
最近刚好在看相关研究，这分享简直就是一个现成的总结。

这就是缘分：）

胖XU

niwanmao 发表于 2022-5-31 09:54
这就是缘分：）

太感谢倪老师啦